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【噬纪家园】荷兰开启首个噬菌体治疗临床研究；细菌衰老真正原因揭秘；系统筛选揭示噬菌体蛋白触发防御系统；修饰核苷酸触发抗噬菌体免疫
日期：2026-08-21
01 行业进展
UMC Utrecht获400万欧元资助
启动个性化噬菌体疗法临床研究
荷兰乌得勒支大学医学中心（UMC Utrecht）宣布获得400万欧元科研资助，用于在本国首个大规模临床试验中评估个性化噬菌体疗法在反复尿路感染（RUTI）患者中的疗效。因大肠杆菌等致病菌对传统抗生素耐药性增强，常规药物效果下降，部分患者需住院静脉输注抗生素。此项研究将招募150名患者，随机分为个性化噬菌体治疗组和对照盐水组，首个疗效评估在用药四周后进行。噬菌体是能特异性裂解细菌的病毒，理论上可针对耐药菌。项目还将建立符合良好生产规范（GMP）的噬菌体制备体系。研究团队希望如若成功，可显著减少抗生素使用并缓解医疗负担。
原文链接
https://research.umcutrecht.nl/news/4-million-for-study-with-personalized-phage-therapy/?utm_source
欧盟启动3100万欧资助计划
推动抗感染新疗法研发
欧洲健康与一体化抗微生物耐药性伙伴组织(European Partnership on One Health AMR，EUP OHAMR)2026年联合跨国科研资助项目正式启动，总预算超过3100万欧元，旨在推进抗感染新治疗方案以应对全球抗微生物耐药性(AMR)挑战。该项目鼓励跨境科研合作，重点资助创新疗法与现有治疗方案的组合策略，延长抗菌药物临床有效性，同时优化治疗依从性并减缓耐药发展。资助主题包括：开发新的抗菌组合疗法、研究辅助治疗以提升病原体靶向性以及提高临床疗效的机制研究等。该跨国呼吁覆盖28国37个资助机构，将激励多学科团队系统攻关，以填补抗耐药感染治疗领域迫切的科研与临床空白。
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https://ohamr.eu/calls/call-2026-new-treatments-to-tackle-amr/?utm_source
英国卫生安全署发布5项简易措施
共同遏制耐药菌“超级细菌”增长
英国卫生安全署(UK Health Security Agency)近期发布一份关于抗微生物耐药性(AMR)防控的指南，指出英国每周约新增近400例耐药感染病例，细菌对抗生素的适应使常规药物失效，迫使医疗资源承压。该指南提出5项简单但关键的公众行动建议：与全科医生、护士或药剂师沟通后再使用抗生素；不要随意保存或丢弃剩余抗生素，而应交回药房安全处理；正确洗手和隔离生病者以减少传播；保持疫苗接种更新以预防感染；采用安全性行为减少性传播感染发生，从源头降低抗生素需求。专家强调合理用药和日常防护是遏制超级细菌蔓延的重要举措。
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https://ukhsa.blog.gov.uk/2025/12/16/5-simple-ways-that-we-can-help-stop-superbugs/
02 科研进展
No.1 Nat Microbiol
Aaron T. Whiteley 团队
系统筛选揭示噬菌体蛋白触发细菌先天免疫
近日，来自科罗拉多大学博尔德分校的Whiteley团队以“反向筛选”方式解析细菌先天免疫如何识别噬菌体信号。研究者构建覆盖6种噬菌体的蛋白表达文库，成功获得406个开放阅读框(ORF)，并导入39株携带不同防御系统的大肠杆菌菌株。通过诱导表达并测序追踪质粒丰度变化，团队据“被选择性耗竭的蛋白”锁定100余对“噬菌体蛋白-宿主菌株”触发组合，绘制出细菌免疫触发图谱。
进一步验证显示，尾纤维等结构蛋白可激活此前未知的防御系统PD-T2-1，使细菌对多种噬菌体感染获得>100倍抑制并呈流产性感染特征；而λ主要衣壳蛋白(MCP,major capsid protein)可触发Avs8系统，促使其效应核酸酶被激活并降解DNA。研究证明细菌可通过识别噬菌体关键结构蛋白启动防御，为噬菌体治疗与抗感染策略设计提供新线索。
doi:10.1038/s41564-025-02239-6
No.2 Nat Microbiol
季泉江 团队
噬菌体Cas12p依赖宿主硫氧还蛋白实现功能激活
长期以来，CRISPR-Cas系统被视为细菌抵御噬菌体入侵的“免疫武器”，而噬菌体通常通过抗CRISPR蛋白加以反制。近日，来自上海科技大学的季泉江团队揭示了噬菌体也会携带CRISPR相关蛋白，并反向利用细菌体内资源来发挥功能。
研究团队通过宏基因组挖掘发现了一类超小型Cas12核酸酶Cas12p。Cas12p具备RNA引导的DNA靶向能力，但其切割活性在细菌中并不能自主发挥。机制研究发现，Cas12p需要结合细菌自身的硫氧还蛋白TrxA(thioredoxin A)后才能被激活。遗传学实验显示，敲除trxA会显著削弱Cas12p介导的基因组干扰能力，而回补trxA可恢复其功能。冷冻电镜结构解析进一步揭示，TrxA通过与Cas12p特有的TrxA结合结构域(TB)直接相互作用，稳定其关键构象，从而促进Cas12p有效识别sgRNA-DNA杂合双链并启动DNA切割。
该研究首次证明噬菌体相关CRISPR效应蛋白可通过“借用”宿主核心蛋白实现功能激活，揭示了CRISPR系统调控的全新层级。这一发现不仅加深了对噬菌体-细菌共进化关系的理解，也为开发可控、低负载的超小型基因编辑工具提供了新的设计思路。
doi: 10.1038/s41564-025-02224-z
No.3 bioRxiv
Zhiying Zhang 等
修饰核苷酸触发细菌代谢型抗噬菌体免疫
近日，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Zhang团队揭示了一种细菌识别噬菌体入侵的全新免疫机制。研究发现，细菌并非直接感知病毒核酸，而是通过监测感染过程中产生的特定代谢信号，主动启动防御并终止感染。
研究人员研究了一种由PUA样传感蛋白、Calcineurin-CE效应蛋白及HAD磷酸酶组成的防御系统PUA-Cal-HAD。实验表明，该系统可对多种噬菌体提供保护，其防御方式为流产性感染，即牺牲被感染细胞以阻断噬菌体扩散。
进一步研究发现，该系统的触发信号来自噬菌体感染早期对宿主染色体的降解过程。宿主甲基化DNA被破坏后，会产生修饰核苷酸m6-dAMP(N6-methyl-deoxyadenosine monophosphate)，该分子被PUA结构域识别并作为“危险信号”激活防御反应。在该信号触发下，PUA-Cal-HAD系统迅速耗竭细胞内dNTP(脱氧核苷三磷酸)储备，直接切断噬菌体DNA复制所需原料，从代谢层面终止感染。该研究揭示了细菌通过感知修饰核苷酸并引发代谢崩塌来对抗噬菌体的免疫策略，为理解细菌抗病毒机制提供了新视角。
DOI：10.64898/2026.01.15.699771
No.4 PLoS Biol.
Edze R. Westra 团队
温和噬菌体整合宿主压力与群体信号决定裂解或溶原
温和噬菌体能够感知宿主DNA损伤等压力信号，也能通过群体感应信号判断周围可感染宿主的数量，但在自然环境中，这些信息往往同时存在甚至相互矛盾，噬菌体如何综合判断一直不清楚。近日，来自英国埃克塞特大学的Edze R. Westra团队系统研究了温和噬菌体在多重信息输入下的决策机制。
研究人员首先通过理论模型预测，当宿主状态和宿主密度同时变化时，能够整合两类信息的噬菌体在进化上具有优势。随后，研究团队以枯草芽孢杆菌及其温和噬菌体phi3T为模型，分别调控宿主DNA损伤水平和噬菌体群体感应信号arbitrium的浓度，系统分析噬菌体在不同信号组合下的行为选择。实验结果显示，噬菌体并非简单地对单一信号作出反应：当宿主处于压力状态且arbitrium信号较低、提示仍有大量可感染宿主时，噬菌体更倾向于裂解传播；而当压力存在但arbitrium信号较高、提示新宿主稀缺时，噬菌体则抑制裂解，维持溶原状态。类似的信号整合规则同样影响噬菌体在初次感染时是否建立溶原。
该研究表明，温和噬菌体能够同时评估“宿主质量”和“宿主可得性”，并据此动态调整生活史策略，为理解病毒如何在复杂环境中进行适应性决策提供了新的视角。
doi:10.1371/journal.pbio.3003567
No.5 mBio
Audrey M. Proenca 团队
蛋白聚集体占空间比例驱动细菌衰老
近日，来自柏林自由大学的Proenca团队系统研究了蛋白质聚集在细菌衰老中的真实作用。长期以来，错误折叠蛋白形成的聚集体被认为是细胞衰老的重要标志，但其是否必然导致生长衰退，在细菌中一直存在争议。
研究人员以大肠杆菌为模型，利用微流控培养装置对单个细胞进行长期追踪，并通过荧光标记的分子伴侣DnaK动态监测错误折叠蛋白及其聚集过程。结果显示，母细胞在连续分裂过程中持续积累蛋白质聚集体，但是否出现生长下降并不取决于聚集体是否存在。
进一步定量分析表明，真正驱动衰老的关键因素是蛋白质聚集体在细胞内所占据的相对空间比例。随着聚集体体积不断增大并逐步挤占细胞内部空间，细胞生长速率才开始显著下降。与此同时，母细胞会随衰老过程逐渐变长，从而在一定程度上缓冲聚集体带来的空间压力，使其在较长时间内维持稳定生长。
该研究揭示蛋白质聚集并非简单的“有害标志”，而是通过空间竞争的方式影响细胞功能，并首次将细胞尺寸调控与细菌衰老过程直接联系起来，为理解衰老的细胞学机制及其进化基础提供了新的视角。
dol:10.1128/mbio.02050-25
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