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【噬纪家园】你敢相信他们把DNA聚合酶定向进化成了RNA聚合酶！噬菌体重塑海洋“碳输出”；打破认知：耐药基因在烈性噬菌体中大量存在
日期：2026-08-21
01 行业进展
Locus Biosciences获
NIH资助330美金推进噬菌体临床发展
近日，噬菌体技术公司Locus Biosciences获得美国国立卫生研究院(National Institutes of Health, NIH)下属国家过敏与传染病研究所(NIAID)合同资助330万美元，用于支持其AI设计噬菌体疗法LBP-PA01的概念验证临床试验，该疗法针对因耐药铜绿假单胞菌引起的院内肺炎(HAP)及呼吸机相关肺炎(VAP)。NIAID资助将用于开展Phase 1b临床研究，以评估该噬菌体组合的安全性、疗效及最佳剂量。LBP-PA01由Locus的人工智能驱动发现引擎设计，该平台结合机器人和机器学习技术，在体外测量数百万次噬菌体-细菌相互作用，并模拟超过千兆级组合，从中筛选出最有效的治疗候选者。该合同若达到所有里程碑，总资金可达2800万美元。这一进展标志着抗感染领域利用AI优化噬菌体疗法进入临床研究阶段，为对抗抗生素耐药菌提供新的精准治疗思路。
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原研铁载体抗生素头孢德罗在华获批
近日，日本盐野义制药株式会社（Shionogi）原研的新型抗菌药物头孢德罗（Cefiderocol）在中国获批上市，用于治疗革兰阴性菌引起的复杂性尿路感染（cUTI），包括肾盂肾炎。头孢德罗是一种创新的铁载体头孢菌素，通过模拟细菌获取铁元素的“特洛伊木马”机制，借助铁转运系统主动进入细菌体内，在作用位点高效抑制细胞壁合成，从而克服膜通透性障碍和外排泵等耐药防线。该药对多种β-内酰胺酶高度稳定，对耐碳青霉烯等多重耐药革兰阴性菌保持活性。其上市基于国际APEKS-cUTI研究及中国多中心临床试验数据，为耐药菌感染治疗提供了重要新选择。
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02 科研进展
No.1 Nat Chem Biol.
John C. Chaput 团队
DNA聚合酶经定向进化获得高效RNA合成能力
近日，来自加州大学欧文分校的John C. Chaput团队通过定向进化策略，成功将高度特异的DNA聚合酶重塑为一种高效RNA聚合酶，突破了DNA聚合酶长期排斥RNA底物的技术瓶颈。在细胞内，RNA核苷酸浓度约为DNA的100倍，DNA聚合酶必须依靠严格的结构筛选维持底物特异性，这也使其工程化改造极为困难。
研究人员以4种古菌B家族DNA聚合酶为起点，采用同源重组(homologous recombination)构建高多样性突变文库，并结合单细胞微流控液滴筛选技术，在短时间内筛选约1亿个变体。仅经过3轮进化，团队获得最优变体C28。该酶在DNA模板上合成RNA的速率达到约3.3 nt/s，整体保真度超过99.8%，性能接近天然RNA聚合酶。
更重要的是，C28展现出显著的功能通用性，不仅支持长达约1000 nt的连续RNA合成，还可完成RNA到DNA的逆转录，并在PCR条件下实现DNA–RNA嵌合模板的指数扩增，同时兼容多种2′-修饰和碱基修饰RNA。结构分析显示，这一功能跃迁源于39处分布于全酶结构的突变，通过重塑长程构象动力学整体放宽底物选择边界。该研究表明，定向进化可在短进化路径内实现跨核酸体系的功能重编程，为RNA药物和人工遗传体系提供关键酶学工具。
doi:10.1038/s41589-025-02124-7
No.2 Nat Microbiol
Matthew B. Sullivan 团队
噬菌体抗性进化重塑海洋碳输出
近日，来自俄亥俄州立大学的Matthew B. Sullivan团队揭示了噬菌体驱动的细菌抗性进化如何通过改变细胞代谢与物理行为，重塑海洋有机碳输出过程。研究以海洋模式菌Cellulophaga baltica为对象，系统获得13株噬菌体抗性突变体，并明确其抗性主要分为表面结构型和代谢型两条路径。结果显示，表面结构型突变体因噬菌体受体缺失或重排，显著降低噬菌体吸附效率，最多可对11种噬菌体中的9种完全抗性(EOP=0)。代谢型突变体184f1中，磷酸甘油酸脱氢酶(phosphoglycerate dehydrogenase,PHGDH)关键突变阻断磺脂(sulfonolipids,SLs)合成通路，使细胞内磺脂含量下降93%，从代谢层面抑制噬菌体复制，外源补加L-cysteate或ethanolamine可恢复感染，验证该通路的决定性作用。更重要的是，表面抗性突变显著增强细胞黏附和聚集，24h内沉降比例达50-100%(平均76%)，并伴随大规模生长动力学改变，从而加速颗粒化细胞向深海输送。该研究表明，噬菌体抗性并非单纯的感染逃逸，而是可通过改变细菌代谢和下沉行为，推动有机碳从表层向深海转移，为理解病毒调控海洋碳汇和全球碳循环提供了新的机制框架。
DOI：10.1038/s41564-025-02202-5
No.3 Nat Commun
Andrea Lay-Hoon Kwa 团队
噬菌体驱动抗生素再敏化控制生物膜相关铜绿假单胞菌感染
近日，来自新加坡中央医院的Andrea Lay-Hoon Kwa团队报道了一例通过系统化、个体化噬菌体-抗生素联合治疗成功控制难治性感染的临床案例。患者在心脏手术植入人工血管后发生铜绿假单胞菌纵隔炎及血管移植物感染。长期抗生素治疗后感染复发，并在后续治疗过程中多次出现菌血症，致病菌由原本对环丙沙星敏感转变为耐药，且因手术风险极高无法移除感染移植物，常规治疗路径几乎用尽。
研究团队首先通过治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)和体外抗生素联合测试(in vitro antibiotic combination testing,iACT)系统优化抗感染方案，确认在深部生物膜相关感染中，常规给药难以获得足够暴露。在此基础上，团队以强化抗生素联合方案暂时控制菌血症，同时提前启动个体化噬菌体筛选与制备流程，从本地噬菌体库中筛选出3种严格裂解型噬菌体组成定制鸡尾酒。体外实验显示，该噬菌体组合不仅可有效杀灭游离菌，还能显著破坏成熟生物膜，并与左氧氟沙星和哌拉西林-他唑巴坦产生协同杀菌效应。机制研究进一步证实，噬菌体利用MexAB-OprM外排泵(efflux pump)作为受体，从而诱导细菌对抗生素再敏化。随后实施的短程静脉噬菌体联合治疗使影像学炎症信号明显减轻，患者成功停用静脉抗生素并转为口服药物维持治疗，随访1年未再出现菌血症复发。该研究表明，噬菌体若能被前移、系统性地纳入治疗决策，有望为生物膜相关耐药感染提供新的临床解决方案。
doi:10.1038/s41467-025-68136-y.
No.4 Science Adv
孙明/彭东海 团队
裂解性噬菌体dfrA基因驱动噬菌体与宿主互利进化
近日，华中农业大学孙明和彭东海团队系统揭示了裂解性噬菌体中富集的甲氧苄啶抗性dfrA基因在噬菌体复制和宿主适应性中的关键作用，打破了“裂解性噬菌体极少携带功能性抗生素抗性基因(ARGs)”的传统认知。
研究通过“宽松阈值筛选+机器学习结构相似性分析”的组合策略，对NCBI数据库中26697个噬菌体基因组进行系统挖掘，共鉴定出11665个潜在ARGs，其中80.74%由裂解性噬菌体携带，且98.63%与已知细菌ARGs的氨基酸一致性低于70%，显示其独立进化特征。进一步分析发现，dfrA基因在裂解性噬菌体中高度富集，占潜在dfr基因的99.6%，宿主覆盖27个细菌科，以革兰氏阴性菌为主。功能验证表明，随机选取的19个噬菌体dfrA中有89.47%可显著提高大肠杆菌对甲氧苄啶的抗性，MIC最高达2048μg/ml，其机制为编码二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase,DHFR)，替代宿主对药物敏感的DHFR以维持叶酸代谢。传播风险评估显示，裂解性噬菌体介导dfrA向细菌转移的概率极低，这一发现表明部分携带ARGs的噬菌体并非不可用，从而放宽了优质噬菌体的筛选边界。进一步感染实验表明，dfrA通过维持宿主核酸前体供给，在抗生素存在时同步提升噬菌体繁殖效率并改善宿主生长与存活状态，形成噬菌体与宿主的进化互利关系。该研究重新界定了裂解性噬菌体携带ARGs的生物学意义，并为噬菌体治疗的安全评估与功能设计提供了新的理论依据。
dol:10.1126/sciadv.adt4817
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