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【噬纪家园】细菌借助噬菌体传播防御基因，使免疫系统快速扩展；不需要噬菌体也能造噬菌体！噬菌体通过必需外膜蛋白LptD完成关键吸附
日期：2026-08-21
01 行业进展
瑞士国家基金推动噬菌体治疗
准入路径讨论
由瑞士国家科学基金(Swiss National Science Foundation，Nationalfonds)支持的 Forum Phagentherapie 近日在瑞士举行，核心议题为噬菌体治疗在耐药菌感染中的临床准入与监管路径。目前，噬菌体治疗在瑞士尚未获正式批准，仅能通过个案或紧急程序用于抗生素治疗失败的患者。此次圆桌讨论汇集临床医生、监管机构、患者组织等多方，重点聚焦审批流程、质量与责任界定、临床使用条件等现实障碍，探讨如何在现有监管框架下建立更清晰、可操作的准入机制。该讨论被视为推动噬菌体治疗从零散个案走向制度化应用的重要一步。
原文链接
https://cystischefibroseschweiz.ch/news-agenda/veranstaltungen/phagentherapie-in-der-schweiz-podiumsdiskussion/?utm_source
盖茨基金加码耐药菌抗生素研发布局
抗生素耐药性已成为全球公共卫生挑战。盖茨基金会(Bill & Melinda Gates Foundation)近日宣布，联合Novo Nordisk Foundation和Wellcome投入6000万美元，用于支持针对革兰阴性耐药菌的新型抗生素研发，计划资助18个科研项目，推动基础研究向实际应用转化。
与此同时，加拿大蒙特利尔大学Université de Montréal研究团队获得盖茨基金提供的380万美元科研经费，研究聚焦对多种现有抗生素高度耐药的克雷伯氏肺炎菌，探索借助人工智能技术发现新的抗生素候选分子，为应对耐药菌感染提供新的研究方向。
原文阅读
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https://nouvelles.umontreal.ca/en/article/2026/01/22/major-funding-for-the-discovery-of-new-antibiotics
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https://www.gatesfoundation.org/ideas/media-center/press-releases/2026/01/amr-research-funding-combats-global-health-challenges
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02 科研进展
No.1 Sci Adv
José R. Penadés 团队
侧向转导驱动细菌防御系统传播
近日，来自帝国理工学院的José R. Penadés团队揭示了一种解释细菌抗噬菌体防御系统为何能够在群体中快速传播的重要机制。研究聚焦一种称为侧向转导(lateral transduction,LT)的基因转移方式。与常见的随机转导不同，LT发生在噬菌体仍嵌入细菌染色体时，此时噬菌体在复制过程中会将自身整合位置后方的一整段细菌染色体DNA一并封装，并传递给新的细菌宿主。
研究人员在金黄色葡萄球菌中发现，多种抗噬菌体防御系统并非随机分布，而是集中位于噬菌体或噬菌体诱导染色体岛(PICI,phage-inducible chromosomal island)的整合位置附近。当发生LT时，这些防御基因往往会被整体转移。实验结果显示，与广义转导相比，LT能够更高效地转移完整的防御基因区域，且获得这些基因的细菌会立即表现出对噬菌体感染的耐受性。进一步研究表明，这种转移方式不仅可在同一细菌群体内发生，还能在不同克隆群之间传播，并可携带长度超过10 kb的防御基因片段。
该研究表明，噬菌体在传播自身的过程中，会无意间促进细菌防御系统在群体中的快速更新，为理解细菌与噬菌体长期共存和对抗提供了新的机制解释。
DOI：10.1126/sciadv.adx5749
No.2 Nat Commun
余雅梅/陈强/宗志勇 团队
CMoRE特异切割修饰胞嘧啶阻断噬菌体感染
近日，来自四川大学生物治疗全国重点实验室的余雅梅、陈强团队联合华西医院宗志勇团队，系统揭示了一种针对噬菌体DNA修饰的新型细菌防御机制。研究鉴定并解析了防御系统CMoRE(Cytosine Modification Restriction Endonuclease)，其可特异识别并切割含5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)或5-葡萄糖基化羟甲基胞嘧啶(5ghmC)的DNA，从而有效抵御T2、T4、T6等T偶数噬菌体感染。
功能实验显示，在大肠杆菌和肺炎克雷伯菌中表达CMoRE后，相关噬菌体感染效率显著降低。体外生化分析表明，CMoRE仅对含5hmC或5ghmC的DNA具有切割活性，对普通胞嘧啶或5-甲基胞嘧啶(5mC)修饰DNA无活性。电泳迁移率变动实验进一步证实，CMoRE对上述修饰DNA具有更高结合亲和力。
结构解析揭示，CMoRE由N端GIY-YIG核酸酶结构域和C端修饰感应结构域组成，并以四聚体形式发挥功能。其特有的GIYxY-YIG基序及富含负电荷的自抑制片段可防止误切宿主DNA，避免自身免疫损伤。该研究揭示了细菌与噬菌体围绕DNA修饰展开的分子博弈，并为5hmC精准检测提供了潜在新工具。
DOI：10.1038/s41467-026-68792-8
No.3 mBio
Federica Briani团队
噬菌体利用LptD作为关键次级受体
近日，来自意大利米兰大学的Federica Briani团队以铜绿假单胞菌噬菌体DEV为研究对象，揭示了其在缺失O抗原条件下仍可完成感染的关键机制。研究发现，DEV在以脂多糖O抗原作为主要受体的同时，还利用细菌必需的外膜蛋白LptD(Lipopolysaccharide transporter D)作为次级受体，从而实现对深度粗糙型菌株的感染。
研究人员通过条件性抑制脂多糖合成基因lpxA，显著降低细菌表面LPS水平，结果显示DEV吸附仅轻度下降，且缺失O抗原结合纤维的DEVΔ53突变体仍可有效吸附宿主。同时，纯化LPS与DEV体外孵育并未降低其感染能力，明确排除了LPS作为次级受体的可能。进一步在缺失O抗原的galU突变背景中筛选获得对DEV及DEVΔ53均完全耐受的宿主突变体，测序证实耐受表型由lptDΔ33突变导致，补回野生型LptD后噬菌体感染能力完全恢复。此外，噬菌体蛋白gp54的突变可突破lptDΔ33介导的耐受表型，表明gp54是识别LptD的受体结合蛋白(RBP,receptor-binding protein)。
该研究首次证实铜绿假单胞菌噬菌体可利用必需外膜蛋白作为受体，为理解噬菌体宿主适应性及降低噬菌体治疗中耐受逃逸风险提供了重要理论依据。
DOI：10.1128/mbio.03561-25
No.4 PNAS
Paul E. Turner 团队
全合成平台实现噬菌体可编程改造
近日，来自耶鲁大学的Gregory J. S. Lohman和Paul E. Turner团队开发了一种全合成噬菌体基因组组装平台，解决了噬菌体工程中“难以获得原始噬菌体、难以精准改造”的关键技术瓶颈。研究以一株phiKMV样铜绿假单胞菌噬菌体41S1为模型，证明仅依赖基因组序列信息和人工合成DNA，即可构建并复活具有完整感染能力的噬菌体。
噬菌体工程长期面临三大难点：噬菌体基因组体积大且结构高度紧凑，单点错误即可导致整体失活；许多临床或环境噬菌体难以分离或长期保存；传统改造方式依赖宿主内随机重组，效率低且不可控。针对上述问题，研究团队将约43 kb的噬菌体基因组拆分为28段可独立合成的DNA模块，并通过一次体外组装反应实现全基因组精准拼接，随后在宿主细菌中成功“复活”活性噬菌体。实验结果显示，合成噬菌体在复制动力学、裂解能力和子代产量上与天然噬菌体一致。基于该平台，研究人员进一步实现了单碱基突变、基因替换以及尾纤维模块互换，并成功重定向噬菌体的宿主感染范围。
该研究将噬菌体改造从“依赖天然样本的经验操作”转变为“基于序列的可编程设计”，为定制化噬菌体治疗和噬菌体功能工程提供了通用技术框架。
DOI：10.1073/pnas.2525963123
No.5 bioRxiv
Paul E. Turner 团队
动态评估框架揭示噬菌体联合用药优势
近日，来自耶鲁大学的Paul E. Turner团队系统构建了一套用于评估噬菌体与抗生素联合治疗(PAS,phage-antibiotic synergy)的标准化实验与分析框架，研究以噬菌体OMKO1和铜绿假单胞菌为模型，对5类临床常用抗生素进行了系统比较。
与以往依赖单一时间点抑菌结果的研究不同，团队将传统棋盘实验升级为24 h连续生长曲线监测体系，并以曲线下面积(AUC,area under the curve)作为统一量化指标，对不同组合的整体抑菌效应进行可比分析。同时，研究首次严格界定PAS“相互作用区”，仅在抗生素和噬菌体单独处理均未达到完全抑制的亚MIC条件下评估协同效应，从方法学上避免了协同结果被高估的问题。
在该框架下，OMKO1与5种抗生素的联合处理均使抗生素最小抑菌浓度(MIC,minimum inhibitory concentration)至少降低2倍，其中头孢他啶的MIC由64 µg/mL降至1 µg/mL，下降达64倍。进一步分析显示，多数组合可将耐药菌再生时间由数小时显著延长至接近24 h，表明联合策略在抑制耐药性出现方面具有明显优势。研究还采用去除内源前噬菌体并经全基因组测序验证的宿主菌株，减少抗生素诱导裂解对结果的干扰，提升了结论的可靠性。
该研究通过引入动态定量指标和进化终点评价，为噬菌体-抗生素联合治疗提供了一套可复用、可比较的评估方法，为相关策略的临床前筛选奠定了技术基础。
DOI：10.64898/2026.01.13.699299
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