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【噬纪家园】诺奖Doudna再报细菌抗噬菌体新机制；揭秘噬菌体如何对抗III型CRISPR免疫；解析肠道菌如何“打包”双份武器
日期：2026-03-25
01 行业进展
首创窄谱四环素沙瑞环素在华获批
针对中重度痤疮治疗
近日，国家药品监督管理局批准Paratek Pharmaceuticals开发、立力科（上海）医药进口的盐酸沙瑞环素片在中国上市。这是一种首创（first-in-class）、窄谱四环素衍生抗生素，适用于9岁及以上中重度寻常痤疮患者，临床研究显示其能显著改善皮肤炎症且安全性良好。不过，该药目前未被纳入国内指南一线用药，价格尚未公布，未来还将面临激烈的市场竞争。
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意外发现！
生产中间体成超强抗生素
或可对抗“超级细菌
近日，澳大利亚莫纳什大学与英国华威大学联合研究，从常用抗生素次甲霉素A生产流程中，意外发现一种强效中间体抗生素——前次甲霉素C内酯。其抗菌活性比原始抗生素高百倍以上，能有效杀死耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等“超级细菌”。研究人员称，这为寻找新型抗生素提供新模式，通过鉴定和测试天然化合物合成中间体，有望发现更多对抗耐药性的新抗生素，助力解决抗生素耐药难题。
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02 科研进展
No.1 Science
Jennifer A. Doudna 团队
细菌复用“酶对模块”构建多样抗噬菌体免疫
近日，来自加州大学伯克利分校的Jennifer A. Doudna团队发现，多类抗噬菌体系统都会重复利用一对高度耦合的“酶对模块”：MBL折叠核酸酶(MBL-fold nuclease)与胰蛋白酶样蛋白酶(trypsin-like protease)。这对基因在Hachiman、AVAST、Lamassu和DRT中多次独立获得，却始终成对出现，显示其可被不同免疫系统反复整合。
研究表明，这类核酸酶都是被插入环封闭的“前酶”，只有在特定位点被配对蛋白酶切割后，才能释放强力非特异性DNase，迅速降解宿主DNA，以中止性感染阻断噬菌体复制。在Hachiman系统中，切割位点或蛋白酶活性一旦破坏，抗T4能力完全消失，清晰证明其依赖“蛋白酶开锁→核酸酶执行”的激活模式。类似机制在进化不同的AVAST系统中同样成立，且核酸酶可跨系统互换，体现其模块化特征。作者还鉴定了新型canu(caspase-nuclease)系统，由类caspase蛋白酶激活同类门控核酸酶，其激活逻辑与真核caspase相似，为理解两类免疫系统的深层联系提供关键线索。
doi: 10.1126/science.aea8769
No.2 Nat Microbiol
Michael P. Terns 团队
噬菌体通过劫持代谢酶关闭III型CRISPR免疫
近日，来自乔治亚大学(University of Georgia)的Michael P. Terns团队揭示噬菌体通过劫持宿主代谢酶，精准关闭细菌III型CRISPR免疫的分子机制。以嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)为模型，研究者在基于噬菌体的干扰测定(phage-based interference assay)中发现，噬菌体蛋白AcrIIIA2(Acr，anti-CRISPR protein)能够使仅依赖RNA识别的III-A亚型免疫系统完全失活，而同一细胞中的其他CRISPR系统保持免疫，显示出高度类型特异性。
在正常防御中，CRISPR RNA(crRNA，CRISPR RNA)首先识别入侵RNA，并激活Csm效应复合体(Csm，Csm effector complex)，继而触发Csm3介导的RNA切割、Cas10依赖的DNA裂解，以及cOA(cyclic oligoadenylate)驱动的信号放大等多级反应。结构与生化证据显示，AcrIIIA2并非直接阻断这些酶活，而是先结合宿主烯醇化酶(enolase)形成复合体，再共同装配进Csm，占据crRNA的3′种子区，使靶RNA识别这一启动步骤被彻底封闭。由于识别无法发生，Csm原本应依序启动的RNA切割、DNA裂解与cOA信号全部被阻断。酶学检测进一步证实烯醇化酶催化活性保持完整，说明其在此过程中充当结构辅助因子(structural cofactor)。
doi: 10.1038/s41564-025-02178-2
No.3 Nat. Commun.
Chieh-Hua Fu 等
沙门氏菌劫持柠檬酸载体逃逸氧化杀伤
近日,来自研究机构的Fu, CH.团队发现,细胞内沙门氏菌通过劫持宿主线粒体柠檬酸盐载体(CIC)来逃避宿主氧化防御的新机制。研究表明,CIC的基因敲除或药理学抑制剂(CTPi)处理能显著削弱沙门氏菌在宿主细胞内的复制。机制上,沙门氏菌利用SPI-2型III分泌系统效应子SseF与GTP酶RAB7形成复合物,将CIC从线粒体特异性招募至沙门氏菌包含空泡(SCV)膜上。CIC功能缺失导致SCV内柠檬酸盐积累和酸度增加,促进铁依赖性Fenton反应产生羟基自由基,从而使线粒体活性氧(mtROS)和总ROS水平显著升高,沙门氏菌内氧化应激报告基因(如soxS)活性增强。铁螯合剂处理可降低ROS并改善细菌存活。在小鼠感染模型中,CIC抑制剂处理显著降低沙门氏菌在肝脾的细菌负荷,且后期给药仍有效。该研究揭示了病原体操控宿主代谢以促进生存的新策略,提示CIC可作为沙门氏菌感染潜在的治疗靶点,为抗感染治疗提供了新方向。
doi: 10.1038/s41467-025-64779-z.
No.4 PNAS
Nicholas A. Shikuma 团队
肠道菌利用适配蛋白协同分泌双效应子
近日，来自加州大学圣地亚哥分校的Nicholas A. Shikuma团队解析肠道拟杆菌门细菌通过保守适配蛋白BtapC(BtapC protein)协调分泌协同效应子的机制。研究以Parabacteroides属菌为模型，发现BtapC可同时招募两类T6SS(type VI secretion system)效应子：细胞壁水解酶CwlH(CwlH effector)与膜靶向毒素TpeV(TpeV effector)。免疫沉淀及结构分析表明，BtapC的双界面结构允许其稳定绑定两种效应子并与T6SS尖刺复合体装配，从而实现“一次发射、双效并出”的分泌策略。
功能实验显示，缺失btapC基因的菌株T6SS攻击效率下降约100倍，无法在混合培养中竞争占优势；而共表达CwlH与TpeV可恢复毒性，证明二者需协同作用。
显微观察进一步确认，协同分泌可在受体细胞形成复合损伤：CwlH破坏细胞壁结构，TpeV插入膜造成电位崩解，双重攻击显著提升杀伤成功率。系统发育分析显示，BtapC在肠道拟杆菌门广泛保守，提示此模式为肠道菌群竞争中的核心策略。
该研究揭示一种依赖适配蛋白的“T6SS并联武器系统”，为理解肠道菌群稳定性与微生物竞争提供新框架，并为工程化T6SS工具开发提供了重要思路。
doi: 10.1073/pnas.2406555121.
No.5 Nat. Commun.
Eleonora Secchi 团队
细菌流丝越冲越硬的胞外核酸机制
近日，来自瑞士苏黎世联邦理工学院(ETH Zurich)的Eleonora Secchi团队揭示细菌在水流中形成的“流丝”为何难以清除。研究发现，流丝在水流冲击下不仅不会被拉断，反而会变得更坚硬，这种现象被称为应力硬化(strain stiffening)。
团队利用微流控装置培养流丝，并在提升流速后观察其形变，结果显示其弹性模量会随受力线性增加，且变化立即发生，无需任何基因调控，属于纯物理适应。关键原因在于流丝内部的胞外DNA eDNA(extracellular DNA)。eDNA形成主要受力骨架，决定流丝在受拉伸时变硬的能力。胞外RNA eRNA(extracellular RNA)虽不是支撑必需成分，却会调节eDNA网络的密度，使流丝具备更稳定的力学响应。
更重要的是，这一机制在铜绿假单胞菌、大肠杆菌、表皮葡萄球菌等多种细菌中一致出现，提示应力硬化是流丝顽固堵塞导管和滤膜的普遍原因。该发现为开发靶向eDNA或eRNA的破膜策略提供了新思路，有望改善医疗器械感染与工业管路堵塞问题。
doi: 10.1038/s41467-025-64557-x.
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