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【噬纪家园】基因编辑先驱刘如谦团队：普适编辑策略纠正多类无义突变；真实环境中进化噬菌体更具性价比；加速噬菌体进化拓宽裂解谱策略
日期：2026-05-22
01 行业进展
GSK与Fleming Initiative合作
利用人工智能对抗耐药感染
近日，制药公司 GSK 与公益组织 Fleming Initiative 宣布合作，共同利用先进人工智能（AI）技术加速应对抗微生物耐药问题。双方将开展六项重点研究，包括开发用于革兰阴性细菌和真菌感染的新治疗策略、利用AI优化抗菌药使用方式，以及通过数据分析预测耐药传播趋势。
该合作计划至少投入4500万英镑，并将在2026年启动三年研究周期。双方希望通过跨领域合作，为全球应对耐药细菌威胁提供新的研发路径和工具。
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Ginkgo Bioworks携手伊利诺伊大学
共推口腔健康噬菌体新疗法研究
近日，合成生物学平台型科技公司Ginkgo Bioworks宣布与伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校基因组生物学研究所合作，开展为期五年的口腔健康研究项目，并获得美国健康高级研究计划署 ARPA-H 资助。项目名称为 MIGHTY，目标是利用噬菌体，即可选择性感染细菌的病毒，开发新型口腔微生物干预方案。Ginkgo将应用其 Encaps 技术 Encapsulation and Screening，即微胶囊封装与筛选平台，用于超高通量实验，筛选能精准调控特定细菌群的候选策略。此前，公司主要深耕生物工程平台，此次合作将技术能力延伸至口腔健康，为未来疾病管理带来新的探索方向。
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Armata举办研讨会
聚焦噬菌体治疗感染进展
Armata Pharmaceuticals宣布，将于11月25日举办线上专家研讨会，重点讨论金黄色葡萄球菌血液感染及其正在推进的噬菌体候选疗法AP-SA02。本次活动由医疗与生命科学研究机构Jones Research组织，并邀请美国杜克大学传染病专家、医学博士Vance G. Fowler Jr.分享最新临床观察与研发思路。此前，公司公布2025年第三季度业务进展，显示AP-SA02在与抗生素联合治疗中呈现良好安全性与积极治疗信号。同时，公司位于洛杉矶的cGMP（现行药品生产质量管理规范）噬菌体生产设施已投入使用，为后续研究提供生产支持。
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02 科研进展
No.1 Nature
David R. Liu 团队
先导编辑提出无义突变通用治疗新方案
近日, 来自Broad研究所的David R. Liu(刘如谦)团队提出新型基因编辑策略PERT(Prime editing-mediated readthrough of premature termination codons), 旨在解决无义突变(Nonsense mutation)造成的蛋白提前终止问题。此类突变占约24%致病突变和约30%罕见病, 传统治疗需逐突变定制, 难以覆盖大量患者。
PERT通过Prime Editing将工程化抑制性tRNA(suppressor tRNA, sup-tRNA)精准插入基因组, 使细胞越过提前终止密码子(premature termination codons, PTCs)恢复蛋白翻译。团队筛选418个tRNA, 获得高效序列tRNA-Leu-TAA-1-1, 并通过hp12、hp13位点增强稳定性。关键结果显示, 仅需编辑单一基因组拷贝即可恢复35%以上蛋白表达, 显著高于多数遗传病1%-5%的治疗阈值。
在Hurler综合征(MPS-I)小鼠模型中, 单次AAV递送PERT即可明显改善心脏、肝脏与大脑病理。蛋白质组与转录组分析证实, PERT未诱导天然终止密码子(natural termination codon, NTC)异常通读, 具有良好安全性。
PERT以最小改动实现对一大类突变的普适纠正, 为罕见病带来具备可扩展性的通用治疗思路。
doi: 10.1038/s41586-025-09732-2.
相关阅读: Nature | 刘如谦教授团队发布“通用型”基因编辑策略，罕见病有望进入“广谱治疗”新时代！
No.2 Nat. Commun.
Luciana Meneses 等
生物膜中定向进化提升噬菌体控制耐药铜绿假单胞菌能力
近日, 来自Minho大学与Ghent大学的研究团队报道, 通过在生物膜中定向进化噬菌体PE1, 可显著增强其清除临床耐药铜绿假单胞菌能力。该研究针对囊性纤维化(cystic fibrosis, CF)患者肺部顽固生物膜感染, 探索噬菌体在复杂环境中适应并扩大宿主识别范围的策略。
研究者将噬菌体PE1在CF临床分离株M800形成的生物膜中连续进化8天, 获得变体PE1-3与PE1-5。结果显示, 进化噬菌体的平板效率从PE1的0.09显著提升至约1.145-1.163。在24小时体外生物膜模型中, PE1-3与PE1-5均显著降低菌落形成单位, 而PE1无明显作用。在三维肺上皮模型中, PE1-5为唯一能显著降低细菌负荷的噬菌体。
基因组分析显示, 进化噬菌体在尾纤维与基板蛋白(baseplate protein)发生特异突变, 并表现出更快吸附能力。同时, 它们获得识别截短或缺失O特异性抗原的脂多糖变体能力, 克服生物膜内部异质性。
该研究证明, 在生物膜环境中定向进化可获得更高效、更适应临床感染生态位的噬菌体, 为耐药感染治疗提供新方向。
DOI: 10.1038/s41467-025-65014-5
No.3 Nat. Commun.
Justin R. Meyer 团队
实验进化拓展噬菌体针对耐药肺炎克雷伯菌的宿主范围
近日，来自加州大学圣地亚哥分校的Pooja Ghatbale团队采用实验进化策略，提升噬菌体对耐药肺炎克雷伯菌的作用能力。研究团队从环境样本中获得11株噬菌体，并选取宿主范围有限的Ace与APV进行训练。在与临床菌株共培养并持续传代30天后，两株噬菌体表现出显著宿主范围扩展。APV裂解率由27.12%提升至最高61.02%，Ace由42.37%提升至最高59.32%。
进一步的72小时生长抑制分析显示，训练后的噬菌体在大多数菌株上表现出更强抑制能力，并能有效抑制MDR与XDR菌株生长。基因组分析显示，突变集中于尾纤维和基板蛋白区域，这些蛋白参与宿主识别过程。该研究验证了实验进化方式可快速提升噬菌体对临床耐药菌株的感染能力，为噬菌体疗法应用于耐药感染提供了重要策略依据。
DOI: 10.1038/s41467-025-66062-7
No.4 Int. J. Antimicrob. Agents
Iris Najjar 等
前瞻性研究方案：清除肠道高耐药克雷伯菌的个体化噬菌体治疗
近日，来自巴西圣保罗联邦大学的研究团队公布一项名为KIDNAP(Klebsiella Individualized Decolonization Phage therapy)的前瞻性临床研究方案，旨在探索个体化噬菌体能否清除患者肠道中携带的KPC产生型肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae carbapenemase producing strains)。该菌株具有极强耐药性，可长期定植肠道并在免疫抑制状态下导致严重感染，但目前缺乏有效脱落手段。
研究计划纳入15名受试者，为每名患者筛选对其菌株敏感的噬菌体，组成2-3株个体化组合，以口服方式连续给予7-14天。研究的主要终点为治疗结束后14天受试者肠道培养是否转阴。次要终点包括方案可行性、安全性、菌量变化、微生物组影响以及噬菌体是否可在肠道持续检测。该方案建立了从噬菌体筛选、制备到临床随访的完整流程，为未来验证个体化噬菌体在高耐药菌肠道携带者中的临床价值奠定基础。
DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2025.107673
No.5 Commun Biol
张海方 团队
铜稳态与肺炎克雷伯菌毒力关联机制解析
近日，来自苏州大学的研究团队系统揭示了铜稳态在肺炎克雷伯菌中维持毒力与存活的重要作用。研究发现，当细菌感染宿主时会暴露于高铜环境，因此调控铜稳态是其逃避免疫杀伤的重要机制。
通过构建多种缺失突变株，研究显示Cue系统中的copA和cueO是维持铜耐受的核心。突变菌株在铜环境下积累更高水平胞内铜，并产生显著氧化应激，导致存活能力下降。进一步动物实验表明，ΔcopA、ΔcueO ΔcopA、ΔcueO ΔcusRS等突变株在小鼠体内定植能力显著下降，炎症反应减弱。此外，ΔcopA相关菌株表现出荚膜多糖与生物膜形成能力下降，从而更易被巨噬细胞吞噬和杀灭。
值得关注的是，这些毒力显著削弱的突变菌株表现出良好安全性，免疫小鼠后可在攻毒模型中显著提升存活率，展示潜在疫苗应用前景。
DOI: 10.1038/s42003-025-09002-x
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