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【噬纪家园】2亿人民币！贝勒大学牵头精准噬菌体平台项目；Nature：肠道里的噬菌体更偏爱“休眠”；多粘菌素B能量依赖杀菌机制
日期：2025-11-04
01 行业进展
靶向 LpxC 抗生素 FG-2101
获FDA 快速通道奖励
近日, Blacksmith Medicines, Inc. 团队宣布, 其正在开发的首创小分子抗生素 FG-2101 获得美国 FDA)授予的 Qualified Infectious Disease Product (QIDP) 和 Fast Track Designation (快速通道) 资格。
该药物针对革兰氏阴性菌 (Gram-negative bacteria) 专属金属酶 LpxC (一种锌依赖水解酶) 进行抑制, 从而杀灭多重耐药菌株, 同时保留肠道益菌。
通过 QIDP 和 Fast Track 指定, FG-2101 将可获额外5年市场独占期和优先审评机会, 有望加速其临床开发与患者可及性。这一进展标志着 Blacksmith Medicines 在金属酶靶向抗菌药物领域迈出关键一步, 为应对全球抗药性危机提供了全新治疗思路。
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https://blacksmithmedicines.com/news/
贝勒大学牵头2800万美元项目
打造精准噬菌体平台
贝勒大学(Baylor University)宣布与多家机构合作, 启动由美国卫生高级研究计划署(ARPA-H)资助、总额高达2,800万美元的“MIGHTY”(Microbe/Phage Investigation for Generalized Health TheraY)计划。
合作方包括伊利诺伊大学香槟分校(UCUI)、Ginkgo Bioworks、明尼苏达大学、俄勒冈州立大学及俄勒冈健康与科学大学。项目由贝勒大学生物系教授Aaron Wright博士牵头, 旨在开发基于人工智能的高通量噬菌体筛选平台, 用于精确控制人体微生物组。首期研究聚焦口腔微生态, 计划开发可咀嚼软糖形式的低成本噬菌体产品, 以改善口腔健康并防治慢性疾病。
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02 科研进展
No.1 Cell
Sarah M. Fortune 团队
结核分枝杆菌调控进化揭示毒力与传播权衡机制
近日，来自哈佛大学公共卫生学院的Sarah M. Fortune团队揭示了结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, Mtb)转录调控进化在传播与耐药性形成中的核心作用。
研究通过整合高通量RNA测序(RNA-seq)与全球基因组分析，对274个临床分离株及超过55000个公开菌株序列进行系统解析，首次大规模描绘Mtb转录组多样性。团队开发了低成本并行转录分析方法“Pooled Taq-depleted (PTaq) RNA-seq”，单样本成本仅约5美元，显著提升研究通量。结果显示，转录因子及调控蛋白是多样化选择的热点区域，表明调控演化是Mtb适应宿主与药物压力的重要驱动力。值得关注的是，研究发现多个谱系中毒力基因PE35-PPE68-esxBA(编码关键效应物EsxA/ESAT-6与EsxB/CFP-10)表达显著降低，与调控因子WhiB6低效变异(hypomorphic variants)密切相关，这些变异与增强传播尤其在耐药菌株中呈正相关。
研究指出，Mtb或通过下调毒力基因实现传播优势，同时导致免疫诊断(如干扰素释放试验)假阴性及疫苗靶点失效风险。该成果为理解Mtb传播动力学及免疫逃逸机制提供了新思路，对优化诊断与疫苗设计具有重要意义。
doi: 10.1016/j.cell.2025.09.005.
No.2 Nature
J.J. Barr 团队
人肠道温和噬菌体生态与诱导机制实现系统解析
近日，来自澳大利亚莫纳什大学的J.J. Barr团队首次系统解析了人肠道温和噬菌体(temperate phages)的生态分布及其诱导机制。研究选取252株代表性肠道细菌，在包括抗生素、氧化应激、营养剥夺等10种条件下进行诱导实验，共鉴定出134个可诱导前噬菌体(prophage)。结果显示，约一半的宿主菌株为多溶原(polylysogenic)状态，可同时携带多个活性噬菌体，且溶原数量与诱导频率呈显著正相关。
团队进一步在78种细菌组成的合成肠道微生物群模型中发现，人结肠上皮细胞(Caco-2)的共培养环境可诱导约35%的噬菌体活化，提示宿主信号在噬菌体诱导中具有关键作用。基因组分析揭示，部分噬菌体整合酶(integrase)或切除相关基因突变导致诱导功能丧失，形成“驯化噬菌体”(domesticated prophage)。该研究揭示了噬菌体由裂解型向共生型演化的遗传基础，为理解肠道病毒组(virome)稳态及噬菌体疗法设计提供了重要参考。
doi: 10.1038/s41586-025-09614-7.
No.3 Nat Microbiol
Brian P. Conlon 团队
宿主靶向化合物KL1通过降低活性氧/氮逆转细菌抗生素耐受
近日,来自北卡罗来纳大学教堂山分校的Brian P. Conlon团队研究发现,宿主靶向化合物KL1可通过降低巨噬细胞内活性氧/氮(ROS/RNS)水平,逆转细菌的抗生素耐受状态,显著增强抗生素对细胞内持留菌(persisters)的清除效果。
研究团队建立了高通量筛选平台,利用生物发光MRSA菌株JE2-lux监测细胞内金黄色葡萄球菌(S. aureus)的代谢活性。从4700多种小分子化合物中筛选发现,KL1能显著提升细胞内细菌的生物发光信号1.5倍以上,提示其可激活细菌代谢。功能验证显示,KL1与利福平(Rif)或莫西沙星(Mox)联用,可增强对细胞内MRSA的杀灭效果达10倍。在动物模型中,KL1(100 mg/kg)与利福平(10 mg/kg)联用治疗48小时,显著降低了感染小鼠肝脏和脾脏的细菌负荷,并提高了生存率。
机制研究表明,KL1并不直接作用于细菌,而是通过靶向宿主表观遗传调控蛋白EHMT2/G9a,下调促ROS/RNS基因(Thbs1、S100a8、Nos2),上调抗氧化基因Gsta2,从而缓解细胞内氧化应激,解除细菌代谢抑制状态。研究还证实,KL1对沙门氏菌(S. Typhimurium)和结核分枝杆菌(M. tuberculosis)同样有效,在巨噬细胞感染模型中均能增强抗生素杀菌效果,显示出广谱佐剂活性。
该研究首次证实通过调节宿主ROS/RNS水平可逆转细胞内细菌的抗生素耐受,为治疗顽固性感染提供了新的宿主导向治疗策略。
doi: 10.1038/s41564-025-02124-2.
No.4 Nat Microbiol
Bart W Hoogenboom 团队
多粘菌素B通过诱导能量依赖性LPS丢失实现细菌杀伤机制解析
近日，来自伦敦大学学院的Bart W. Hoogenboom团队系统阐明多粘菌素B(Polymyxin B, PmB)杀菌的能量依赖性机制。研究通过原子力显微镜(Atomic Force Microscopy, AFM)、代谢与分子实验，发现PmB的致死作用依赖于代谢驱动的外膜脂多糖(Lipopolysaccharide, LPS)丢失。
实验显示，仅在代谢活跃状态下，大肠杆菌在临床浓度(4 µg ml⁻¹)PmB作用下迅速死亡，而静止期细菌几乎不受影响；补充葡萄糖可恢复其敏感性，证明能量代谢是杀菌必要条件。质谱与AFM分析进一步揭示，PmB在代谢活跃细胞中引发能量依赖性LPS大量脱落，15 分钟内达到峰值，早于细胞膜透化与死亡。阻断LPS合成或转运可显著减弱PmB杀伤，而促进LPS外排则增强其效应。研究还发现，耐药基因MCR-1通过阻止LPS丢失实现抗性。该成果提出了全新模型：PmB通过诱导能量依赖的LPS丢失破坏外膜，从而获得进入内膜的通道，这是其致死的关键步骤。此发现重塑了对多粘菌素作用机制的理解，并为提升抗菌治疗策略提供新思路。
doi: 10.1038/s41564-025-02133-1.
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