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【噬纪家园】ProteoGPT高效发现新型抗菌肽；铜绿PK金葡的秘密武器；AI发现窄谱抗生素只抑菌，且保留微生态；25版药典登场
日期：2025-12-03
01 行业进展
CF基金会加码噬菌体疗法
助力囊性纤维化创新治疗
美国 Cystic Fibrosis Foundation（CF 基金会）近日宣布投资 300 万美元，支持 Recode Therapeutics 推进其实验性吸入式 mRNA 疗法 RCT2100 的临床研究。此前，基金会还追加 700 万美元资金，重点支持 Snipr Biome 开发噬菌体（phage）疗法。这一创新技术利用特异性病毒精准消灭铜绿假单胞菌，有望突破传统抗生素耐药限制。两项投资从基因修复与感染控制两方面协同推进，为 CF 治疗带来全新希望。
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CHINET发布2025上半年细菌耐药
监测结果：碳青霉烯耐药仍高位
中国细菌耐药监测网（CHINET）发布《2025年上半年细菌耐药监测结果》。报告共纳入206,081株临床分离菌，其中革兰阴性菌占比约七成。大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌等仍为主要致病菌。监测显示，碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌检出率持续高位，铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌对该类药物耐药率上升。MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）检出率约30%，万古霉素耐药屎肠球菌仍呈上升趋势。专家提示，耐药形势依旧严峻，需加强抗菌药物合理应用与耐药监测。
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2025年版《中国药典》正式施行
提升药品质量管理新标准
2025年版《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）自10月1日起正式施行，成为我国药品研制、生产、流通及监管的法定技术标准。本版药典共收载品种6385种，新增159种，修订1101种，不再收载32种。其中，中药3069种、化学药2776种、生物制品153种、药用辅料387种。新版药典紧跟国际标准发展，完善标准体系，推动新技术、新方法转化应用，在药品安全性控制与国际标准协调方面取得新进展。其实施标志着我国药品标准化、科学化水平再上新台阶，为保障公众用药安全提供更坚实的技术支撑。
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2025年版《中国药典》10月1日起施行 推动药品质量再上新台阶
Acurx获澳大利亚专利
拓展DNA聚合酶IIIC抑制剂创新布局
美国生物医药公司Acurx Pharmaceuticals近日宣布，澳大利亚专利局已授予其DNA聚合酶IIIC抑制剂相关专利，涉及该类药物的核心化合物及其应用。这项专利纳入公司ACX-375C项目，进一步巩固其在抗菌小分子领域的全球知识产权布局。公司开发的DNA pol IIIC抑制剂正推进至治疗艰难梭菌感染的三期临床准备阶段，并有望用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、社区获得性肺炎、败血症及骨关节感染等。此次专利获批标志着Acurx全球抗耐药创新管线的又一重要进展。
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02 科研进展
No.1 Nat Microbiol
张磊/赵国屏 团队
生成式AI模型ProteoGPT
高效发现新型抗菌肽应对耐药危机
近日，来自山东大学张磊团队与中国科学院上海生化细胞所赵国屏团队联合开发了生成式人工智能(AI)模型ProteoGPT(Protein Generative Pretrained Transformer)，成功构建高效抗菌肽(AMPs)发现体系。ProteoGPT基于1.24亿参数的蛋白语言模型，通过转移学习细化AMP分类、毒性预测与序列生成任务，形成AMPSorter、BioToxiPept和AMPGenix三类功能子模型。该体系从4.1亿条短肽序列中筛选8269万条无毒候选AMP，并生成7798条新序列，其中496条进入实验验证。结果显示，58条肽对多药耐药菌(包括CRAB和MRSA)具有显著抑菌活性，最优最低抑菌浓度(MIC)低至1–8μg/mL；体内小鼠感染模型中，部分候选肽(如g_AMP42、m_AMP76)可使细菌负荷降低超70%，疗效接近多粘菌素B和万古霉素。研究首次实现AMP从“数据挖掘—AI生成—功能验证”的端到端流程，为新一代抗耐药药物研发提供了突破性技术范式。
doi: 10.1038/s41564-025-02114-4.
No.2 Nat Microbiol
Regina Barzilay/Jonathan M. Stokes 团队
AI发现窄谱抗生素Enterololin
精准抑制肠杆菌并保留微生态
近日，来自McMaster大学与麻省理工学院的团队利用人工智能技术，筛选10747种小分子，发现新型窄谱抗生素Enterololin，可精准抑制肠杆菌科（Enterobacteriaceae）而不扰动肠道微生态。
研究结合深度学习模型DiffDock-L，预测Enterololin靶向脂蛋白转运复合体LolCDE，并通过多组学与遗传实验验证。该药物对黏附-侵袭性大肠杆菌（AIEC）最低抑菌浓度为16 μg/mL，与外膜通透增强剂SPR741联合后，对碳青霉烯耐药菌（CRE）表现出显著协同效应（FICI≈0.09）。在小鼠AIEC感染模型中，口服联合治疗显著降低肠道菌负荷，且肠道微生物组结构几乎保持稳定。该研究提出了AI指导的抗菌机制阐明与靶向分子发现新范式，为窄谱、护微生态及抗耐药一体化抗生素研发提供了可复制的技术路径。
doi: 10.1038/s41564-025-02142-0.
相关阅读：刚刚！Nature子刊：AI破解“窄谱抗生素”耐药困境！Enterololin 定向抑杀肠杆菌！
No.3 PNAS
Médéric Diard 团队
肠道环境驱动噬菌体进化打破细菌表型抵抗
近日,来自巴塞尔大学的Médéric Diard团队研究发现,肠道环境能显著增强噬菌体的进化能力,使其突破沙门氏菌的表型抵抗(phenotypic resistance),最终导致细菌基因耐药性快速出现。
该研究以T5-like噬菌体Φ37和鼠伤寒沙门氏菌为模型,发现细菌通过O-抗原相变(phase variation)产生表型抵抗,在液体培养基中可与噬菌体长期共存(超过200代)。然而在小鼠肠道中,这种共存仅能延迟基因耐药突变(如btuB基因突变)的出现。关键机制在于:肠道环境促进噬菌体在侧尾纤维蛋白(Ltf,lateral tail fiber)特定区域(残基468-556)积累突变,使其宿主范围扩大,能感染原本抵抗的细菌变体(gtrABC ON和opvAB ON)。实验显示,所有从肠道分离的噬菌体均携带Ltf突变,感染表型抵抗菌的能力提升超过50%。
研究还发现,使用粘性培养基(LB+4% PVP)可体外模拟肠道环境,在传代8次后即出现基因耐药突变,与体内实验一致。这表明环境粘度是驱动噬菌体进化的关键因素。该研究揭示了肠道微环境如何重塑噬菌体-细菌互作格局,对优化噬菌体治疗(phage therapy)策略具有重要指导意义,强调需在模拟体内条件下进行噬菌体驯化。
DOI:10.1073/pnas.2507909122
No.4 J. Bacteriol.
Jeffrey M. Boyd 团队
铜绿假单胞菌毒素HQNO抑制金黄色葡萄球菌毒力
近日,来自罗格斯大学的Jeffrey M. Boyd团队研究发现,铜绿假单胞菌分泌的呼吸毒素HQNO(2-heptyl-4-quinolone N-oxide)可通过抑制金黄色葡萄球菌的呼吸作用,引发其细胞内脂肪酸积累,进而显著降低SaeRS双组分调控系统的转录活性。
研究显示,用铜绿假单胞菌条件培养基处理金黄色葡萄球菌后,其SaeRS依赖性基因(如hla和saeP1)的转录活性下降超过50%。进一步实验证实,HQNO(5 µg/mL)是导致该效应的关键代谢物。HQNO处理使金黄色葡萄球菌细胞相关脂肪酸浓度显著升高,且呼吸缺陷株(如ΔcydA qoxB::tet)对HQNO不敏感。添加脂肪酸结合蛋白BSA可逆转HQNO的抑制作用,恢复saeP1转录活性约80%,表明脂肪酸积累是抑制SaeRS信号的关键环节。
该研究首次揭示了HQNO通过干扰呼吸链—引发脂肪酸累积—间接抑制毒力调控通路SaeRS的分子机制,为理解多微生物感染中种间竞争提供了新视角,并为针对毒力因子的抗感染策略开发提供了新靶点。
DOI:10.1128/jb.00395-25
No.5 Int. J. Antimicrob. Agents
李健 团队
噬菌体协同多粘菌素清除耐药菌
近日,来自莫纳什大学的李健团队研究发现,噬菌体pK8与多粘菌素B(Polymyxin B)联用可有效清除耐多药肺炎克雷伯菌,其协同作用机制在于噬菌体使细菌对多粘菌素B重新敏感。
该研究针对一株携带mcr-1基因、对多粘菌素B耐药(MIC=8 mg/L)的临床分离株K. pneumoniae II-503,通过时间杀菌实验结合药理学建模深入分析。结果显示,多粘菌素B单药无杀菌效果,噬菌体pK8单药虽能初期杀菌但无法阻止细菌再生;而两者联用产生显著协同效应,在初始感染复数(MOI,multiplicity of infection)为0.91且多粘菌素B浓度为4 mg/L时,可在1小时内完全清除细菌并维持24小时。
研究首次建立了描述噬菌体-抗生素联合治疗的PK/PD模型,量化了关键动力学参数:噬菌体裂解率常数为15.5 h⁻¹,裂解后平均释放36个新噬菌体颗粒。模型比较证实,协同作用最佳解释为"细菌重敏感化",即噬菌体使原本耐药的细菌恢复对多粘菌素B的敏感性,协同效应强度SlopePMB达1.88。该研究为克服多粘菌素耐药提供了新策略,建立的药理学模型为优化噬菌体-抗生素联合治疗方案奠定了理论基础。
DOI:10.1016/j.ijantimicag.2025.107628
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