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【噬纪家园】Science：脱氮鸟嘌呤化助力抗噬菌体防御；针对院内感染病原菌的噬菌体鸡尾酒科学设计；耐药基因提升噬菌体宿主适应性
日期：2025-11-03
耐药菌 “噩梦菌株 (NDM-CRE)”
在美激增
美国CDC报告，其监测网络显示，在 2019 至 2023 年间携带NDM基因 (New Delhi metallo-β-lactamase) 的碳青霉烯耐药肠杆菌属 (CRE) 感染增长近 5 倍，部分州报告病例数增幅更显著。专家警告这类菌株对多数抗生素几近耐药。
备注：
New Delhi metallo-β-lactamase (NDM，新德里金属β-内酰胺酶)。
首次发现：2008 年在一名曾在印度新德里接受过医疗的患者体内检测到，因此命名为“New Delhi”。
作用机制：NDM 属于金属β-内酰胺酶 (metallo-β-lactamase, MBL)，能分解多种强效抗生素，尤其是碳青霉烯类（通常是“最后防线”药物）。
危害：携带 NDM 基因的肠杆菌属（如大肠杆菌、克雷伯菌）几乎对常见抗生素全部耐药，被称为“超级细菌”。
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https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/ANNALS-25-02404
瑞士缺乏噬菌体合法通路
患者无法获益
近日，ETH Zurich 发布报道指出，虽然噬菌体能有效对抗抗生素耐药菌感染，但瑞士尚无合法框架允许其作为正规药物使用。根据该报道，目前瑞士患者只能在其他治疗失败时，作为“实验性治疗”使用噬菌体。相比之下，比利时允许医院药房按照处方制剂（magistral preparation）配制噬菌体，只要这些噬菌体被纳入药物目录。报道呼吁瑞士建立专门法规，平衡噬菌体作为“活疫药剂 (living therapeutics)” 的特点与药品监管之间的张力。
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02 科研进展
No.1 Science
Wassarman DR 等
脱氮鸟嘌呤化驱动IV型CBASS抗噬菌体防御
近日，来自哈佛医学院与加州大学旧金山分校的研究团队发现了一种全新的蛋白质修饰机制:脱氮鸟嘌呤化(deazaguanylation)，揭示其在细菌抗噬菌体防御中的关键作用。研究表明，该修饰发生于IV型CBASS(Cyclic Oligonucleotide-Based Anti-Phage Signaling System)，通过将7-脱氮鸟嘌呤直接连接到CdnD蛋白的N端，实现免疫屏障的构建。
在大肠杆菌中表达来自不同菌种的CBASS操纵子后，团队测试了对58种噬菌体的抵抗力，发现对Bas18和Bas20噬菌体的感染效率可降低高达5000倍。进一步解析显示，Cap9(QueC同源物)和Cap10(TGT同源物)是NDG修饰的必需因子，缺失任一蛋白都会完全废除防御功能。晶体学结构揭示Cap10与CdnD形成四聚体复合物，CdnD的N端通过NDG修饰稳定结合，突变关键残基(如D248A或D73A)均导致防御失效。这一发现首次揭示了核酸修饰酶被重定向至蛋白质，拓展了核酸-蛋白共轭的新范式，显示细菌通过化学创新增强免疫能力，对理解噬菌体-宿主互作及合成生物学应用具有重要意义。
10.1126/science.adx6053
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No.2 Nat Microbiol
Jeremy J Barr 团队
理性设计噬菌体组合成功应对耐药院内感染
近日，来自澳大利亚莫纳什大学的Jeremy J. Barr团队提出并验证了一种理性设计（rational design）策略，用于开发噬菌体鸡尾酒以对抗医院常见的耐药性阴沟肠杆菌复合体（Enterobacter cloacae complex, ECC）。研究者基于墨尔本Alfred医院10年的临床菌株资源，从初始的3株噬菌体组合入手，结合噬菌体适应性进化和靶向分离，逐步优化为最终的五价组合Entelli-02。该组合由裂解型噬菌体构成，能覆盖临床分离的88% ECC株系，并在小鼠败血症模型中实现>99%的细菌清除效率。值得关注的是，Entelli-02已被制备为治疗级产品，具备直接应用于临床的潜力。这项研究不仅展示了精准利用噬菌体资源的设计框架，也为抗菌素耐药（AMR）院内感染提供了切实可行的新型解决方案。
doi: 10.1038/s41564-025-02130-4.
No.3 Sci Adv
彭东海 团队
裂解性噬菌体中dfrA基因提升繁殖与宿主适应性
近日，来自华中农业大学的彭东海团队揭示了裂解性噬菌体在进化中携带功能性抗性基因（antibiotic resistance genes, ARG）的新机制。研究团队在26697个噬菌体基因组中利用宽松阈值搜索与结构相似性机器学习方法，鉴定出11665个潜在ARG，其中80.74%存在于裂解性噬菌体内。功能验证表明，部分裂解性噬菌体富集的甲氧苄啶抗性二氢叶酸还原酶基因（dfrA）不仅赋予大肠杆菌甲氧苄啶抗性，还在抗生素存在时显著增强噬菌体繁殖，并促进感染期间的宿主细菌生长。序列分析显示，这些dfrA基因极少通过转移进入宿主基因组，提示其主要作用是改善噬菌体与宿主在感染过程中的协同适应性。该研究首次强调，功能性ARG并非仅是耐药传播的风险因子，还可能被进化选择用于优化噬菌体与宿主的互利共生，为理解抗性基因在病毒-细菌互作中的新角色提供了重要视角。
DOI: 10.1126/sciadv.adt4817
No.4 Microbiol Res
张磊 团队
c-di-GMP结合RpoH削弱细菌耐热与耐药
近日，来自西北农林科技大学的张磊团队发现环二鸟苷酸(c-di-GMP, cyclic di-GMP)直接结合σ因子RpoH并抑制其DNA结合活性，从而下调asrA与dnaK等热休克通路基因，导致铜绿假单胞菌对热震与氨基糖苷抗生素的耐受下降。
体外测定显示c-di-GMP与RpoH以1:1方式结合，亲和力Kd=0.25±0.07μM；细胞层面，提高胞内c-di-GMP水平可显著降低50°C下30/60min的存活率，并增加链霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素的抑菌效应与MIC变化趋势一致，而对萘啶酸与氯霉素无显著影响。跨物种验证表明，大肠杆菌、泰国伯克霍尔德菌与土壤农杆菌的RpoH亦能结合c-di-GMP，提示该调控在变形菌门(Proteobacteria)保守。研究亮点在于首次建立c-di-GMP-RpoH直接耦联模型，揭示通过“分子信号”精确削弱致病菌耐热与耐药，为开发靶向第二信使的新型抗感染策略提供依据。
doi: 10.1016/j.micres.2025.128347.
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