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【噬纪家园】糟糕：越限抗卖的越多？超级重磅：全球首个AI生成基因组诞生；理性的噬菌体鸡尾酒设计；CRISPR工具让耐药菌显露弱点
日期：2025-09-26
01 行业进展
全球抗药性国家行动计划被指收效甚微
最新研究显示，自2015年以来，多国实施的抗菌药物耐药(antimicrobial resistance, AMR)国家行动计划未能有效减少抗生素销售。分析覆盖114个国家，结果发现抗生素使用量整体未下降，部分低收入国家反而上升。研究者指出，缺乏资金支持和执行力是主要障碍。此前，世界卫生组织(WHO)将AMR列为全球公共卫生最大威胁之一。
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美国投2500万美元建抗耐药研究中心
美国波士顿儿童医院与杜兰大学获美国国立过敏与传染病研究所(NIAID, National Institute of Allergy and Infectious Diseases)2500万美元资助，成立IMPACT-CETR中心。该中心聚焦预防三类耐药细菌（金黄色葡萄球菌、 铜绿假单胞菌以及肺炎克雷伯菌），通过机理研究和灵长类动物模型加速新型干预策略开发。此前研究显示，多国国家行动计划未能显著降低抗生素使用，凸显从政策走向科研投入的必要性。
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https://www.eurekalert.org/news-releases/1098356
Radiance获得585万美元DARPA合同
推动国防生物学创新
Radiance Technologies携手路易斯安那州立大学健康科学中心什里夫波特分校(LSU Health Shreveport)与路易斯安那理工大学(Louisiana Tech University)，获得美国国防高级研究计划局(DARPA, Defense Advanced Research Projects Agency)最高585万美元合同。项目代号CHIMERA，将构建大肠杆菌整胞建模与仿真系统，推动国防生物学创新，并为医疗与生物制造应用提供支持。
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Streamline推新PCR报告
助力泌尿感染与抗生素管理
Streamline Scientific推出增强型聚合酶链式反应报告服务，在泌尿道感染(urinary tract infection, UTI)检测中直接嵌入临床实验室标准协会(CLSI)M100指南。新功能可在报告中联动病原体与耐药标记，提供更明确处方建议，帮助医生快速用药并减少不必要的抗生素使用，从而提升整体抗生素管理(antibiotic stewardship)水平。
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02 科研进展
No.1 bioRxiv
Brian Hie 等
全球首个AI生成基因组诞生，16株噬菌体精准猎杀大肠杆菌
近日，来自Arc Institute与斯坦福大学的Samuel King团队报道了一项创新性研究，首次利用AI基因组语言模型(genome language model)成功“设计－合成－验证”出全功能噬菌体（bacteriophage）。研究团队使用模板噬菌体ΦX174(ΦX174, 长度5386nt, 11个基因)作为起点，通过训练好的Evo 1与Evo 2模型生成数千条候选基因组，并实验合成285条。最终有16条AI设计的噬菌体被证实能够感染并杀灭大肠杆菌菌株。
在这些功能性噬菌体中，每条基因组与其最近天然的噬菌体相比，含有67～392个新突变，其中Evo-Φ2147拥有392个突变，与噬菌体NC51核苷酸平均同一性(average nucleotide identity, ANI)约93.0%，在某些分类标准下可被视为新物种。更令人惊讶的是，研究中发现某些AI设计的噬菌体复制能力、宿主特异性甚至优于或不同于ΦX174本身；例如Evo-Φ36整合了远亲噬菌体G4的DNA包装蛋白(J蛋白)，尽管该蛋白比ΦX174版本短(25 vs 38个氨基酸)，但蛋白壳结构经由冷冻电镜验证可正常发挥功能。
在克服耐药菌株的能力上，该团队演化出三株对ΦX174已有抗性(含waa操纵子(waa operon)突变)的大肠杆菌菌株，在AI设计噬菌体鸡尾酒作用下，这三株在1-5代传代内被完全压制，而单独用ΦX174则完全失败。
本研究的亮点在于：AI能在全基因组尺度设计出具实用性的噬菌体；不只是“小片段”或蛋白，而是整条功能性基因组；并且这些噬菌体在宿主选择性、高突变率、新颖性以及打破自然耐药机制上都表现突出。意义方面，此项工作为噬菌体疗法提供了新的设计策略—AI生成、快速筛选与合成体检验证结合，可望对抗多种耐药细菌，缩短开发周期、提高多样性，对公共卫生与生物工程领域都有深远影响。
doi:https://doi.org/10.1101/2025.09.12.675911
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No.2 eBioMedicine
马迎飞/潘勇军/ 柏长青/刘雪燕团队
精准噬菌体鸡尾酒逆转鲍曼不动杆菌耐药性
近日，来自中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学重点实验室的马迎飞团队联合南方科技大学医院重症医学科潘勇军团队、深圳大学总医院呼吸科柏长青团队以及深圳市人民医院重症医学科刘雪燕团队报道了一项针对碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)的突破性研究。研究团队通过迭代噬菌体适应筛选（iPAS）策略构建精准定制的噬菌体鸡尾酒，在HeLa细胞、大蜡螟模型及2例ICU患者中验证了该鸡尾酒的安全性和有效性。
更重要的是，研究揭示了噬菌体与耐药菌株之间的进化权衡(evolutionary trade-offs)。在噬菌体的高压选择下，部分细菌虽获得抗噬菌体突变，但伴随脂寡糖和荚膜多糖基因突变，从而显著降低了其耐药能力，表现出对某些抗生素的敏感性恢复。这一发现为“以噬制抗”提供了实验依据，即利用噬菌体迫使耐药菌在适应性上做出不利取舍，从而重塑其耐药谱。
该研究不仅展示了精准噬菌体疗法在临床转化中的潜力，还提出了通过进化博弈削弱“超级耐药菌”的新思路。未来，这一策略有望成为多重耐药菌感染救治的关键补充，为抗击全球抗生素耐药性危机带来新希望。
DOI: 10.1016/j.ebiom.2025.105942
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No.3 Int J Infect Dis.
陆国平 团队
个体化雾化噬菌体72小时内清除婴儿CRAB/CRKP感染
近日，来自复旦大学附属儿科医院急诊与重症医学科的陆国平教授团队联合创噬纪报道了一例成功的个体化雾化噬菌体疗法，用于治疗1名9月龄婴儿的呼吸机相关肺炎。该患儿先后感染碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)和碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌( CRKP)，对多种抗生素均呈耐药。
研究团队根据病原菌噬菌体敏感性谱，选定预优化噬菌体鸡尾酒，经振动网式雾化器每日2次给药，连续3天。结果显示：CRKP在治疗开始前即转阴，CRAB在治疗第1天后仍检出，但至第3天痰液及灌洗液均转阴。胸片提示肺部炎症显著改善，于第6天达到最佳状态；第23天患者成功脱离ICU。治疗期间未见不良事件。
进一步16S rRNA测序发现，肺部与肠道菌群均发生显著改变：痰液中鲍曼不动杆菌丰度明显下降，克雷伯菌在粪便中逐步减少，并检测到治疗用噬菌体ΦKp67特异性片段跨入肠道。研究提示，雾化噬菌体不仅局部清除病原，还可能通过生态重塑调节远端微生物群。
该案例首次验证了个体化雾化噬菌体疗法在婴儿危重耐药感染中的可行性与安全性，为未来儿科多重耐药感染救治提供了关键证据。
doi: 10.1016/j.ijid.2025.108075.
No.4 bioRxiv
Deborah T. Hung 团队
严格诱导CRISPRi系统揭示16个必需基因差异性脆弱性
近日，来自美国麻省总医院的Deborah Hung团队开发了一种严格可控的CRISPR干扰(CRISPRi，CRISPR interference)系统，用于研究铜绿假单胞菌的必需基因。该系统利用鼠李糖诱导启动子(rhamnose-inducible promoter)同时调控dCas9与sgRNA，实现无泄漏背景下的精准调控。
研究团队构建并分析了16个必需基因的敲低株，发现即便在同一通路内，不同基因的敲低可导致截然不同的生长表型。例如，murA敲低导致细胞生长停滞，而lpxC敲低则表现出杀菌效应。进一步的药物敏感性实验显示，部分基因的部分敲低可显著增加对相应抗菌药物的敏感性，如的敏感性。这一系统还能在全基因组范围内构建平衡的CRISPRi文库，为系统性评估基因脆弱性提供了工具。该成果不仅揭示了潜在的抗菌靶点，还为药物开发提供了全新的策略。
DOI:https://doi.org/10.1101/2025.09.11.675340
No.5 bioRxiv
Maria Sandkvist 团队
GspN蛋白介导鲍曼不动杆菌脂蛋白分泌新机制
近日，来自美国密歇根大学医学院的Maria Sandkvist团队发现II型分泌系统(T2SS, Type II Secretion System)中长期被忽视的蛋白GspN(General secretion pathway N)其实是鲍曼不动杆菌分泌脂蛋白的关键。过去多项研究认定GspN对蛋白分泌“可有可无”，而该团队通过敲除与互补实验证明：黏附素InvL及抗原FilF等表面脂蛋白完全依赖GspN才能跨膜并定位于细胞表面，相比之下，可溶性底物CpaA的分泌不受影响。这一差异性直接揭示了GspN在“选择性通道”中的独特角色。结构预测进一步表明，GspN属于AsmA样蛋白家族(AsmA-like proteins)，该家族此前仅与磷脂转运相关，而此次首次被证明能驱动脂蛋白跨膜。更重要的是，当InvL失去特定排序基序后，即使存在T2SS也无法定位至表面，凸显出GspN依赖分泌的精确性。作为黏附与免疫逃逸的关键因子，InvL和FilF等脂蛋白的分泌机制被揭示，不仅刷新了对T2SS的理解，也为疫苗与抗菌药物研发提供了全新切入口。
DOI:https://doi.org/10.1101/2025.09.09.675180
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