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噬菌体治疗安全吗？
日期：2023-02-21
前言
据WHO最新报告，全世界耐抗生素细菌感染引起的发病率和死亡率正在增加，给卫生保健系统造成越来越大的压力。据报道，全世界每年约有70万人死于多重耐药菌感染，到2050年每年约有一千万人因此而丧生。然而，开发新抗生素昂贵又耗时，且开发进程远慢于细菌产生耐药性的速度，寻求抗菌替代策略已是势在必行。
噬菌体是自然界中无处不在的细菌专噬性病毒，噬菌体疗法再次回归人们视野中，并在全世界范围内得到了推广，但在常规临床实践中的广泛应用仍然受到限制，这是因为根据适用的临床试验法规的严格标准获得的安全性和有效性数据非常匮乏。为此，本文介绍了近21年来发表的关于噬菌体治疗各系统难治性细菌感染的安全性和有效性的临床数据，为噬菌体疗法在临床应用上的推广提供有力证据。
噬菌体在各系统耐药菌感染治疗中的安全性和有效性
有52篇文献通过不同的给药途径报道了噬菌体治疗的安全性。大多数案例中，噬菌体治疗耐受性好且安全。接受噬菌体治疗的患者中仅有7% (33人/441人)报告了不良事件，而对照组中有15% (37人/249人)报告了不良事件。一般来说，这些不良事件是轻微的，并在噬菌体治疗结束后即可自行恢复。值得注意的是，案例研究和随机对照试验在报告不良事件方面存在差异，这归因于临床试验中对不良事件的标准化存在差异。
有54篇文章报道了噬菌体治疗有效性的数据。在接受噬菌体治疗的患者中，有78.8% (1500人/1904人)得到了临床改善，而对照组仅有50.0% (17人/34人)。此外，噬菌体治疗后患者细菌根除率达到了86.7% (1266人/1461人)。临床症状的改善和患者细菌根除率是评价噬菌体治疗效果的重要参考指标。
在人类的各器官系统中感染的细菌种类可能有所不同，噬菌体治疗的给药途径和效果也有所差异。下面将具体阐述这些研究中噬菌体在各医学学科治疗中的安全性和有效性。
肺部感染
报道已有涉及16位病人的11例噬菌体治疗肺部感染的案例，从其中7位病人体内分离出14株细菌（包括5株铜绿假单胞菌、1株金黄色葡萄球菌、3株木糖氧化无色杆菌、1株伯克霍尔德菌、2株鲍曼不动杆菌和2株脓肿分枝杆菌），经雾化吸入、静脉注射、口服等途径给予噬菌体治疗后，无不良反应、临床症状（如咳嗽、痰量）减轻、肺部功能改善、痰培养未见目标细菌。
尿路感染
在已报道的众多尿路感染中最常见的病原菌是多重耐药的肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌，通过口服、直肠给药、膀胱灌注等单独或联合途径使用噬菌体治疗后，无不良反应、临床症状减轻、无复发、目标病原菌得以清除。
骨感染
在过去的6年里，已报道了涉及13位骨髓炎患者的3个治疗案例系列，均为金黄色葡萄球菌感染，患者经噬菌体外敷后无不良反应、伤口得以愈合，X射线显示骨溶解后得以重新骨化。
在膝关节或髋关节感染铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌或肺炎克雷伯菌的5位患者中有3人是多重耐药菌感染，5位患者经过关节内或静脉内噬菌体治疗后临床症状改善，除1人因天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶增高而被迫终止噬菌体治疗外，其他人均无不良反应，其中2人成功接受了关节假体移植。
心血管外科
已有3篇报道描述了由绿脓杆菌(n=1)或金黄色葡萄球菌(n=2)引起的左心室辅助装置(n=2)和主动脉移植物(n=1)感染的患者，2例接受局部噬菌体治疗，1例接受静脉噬菌体治疗。所有患者同时使用抗生素。除1例患者在局部应用噬菌体后出现恶心的症状外，没有其他不良事件的报道。所有病例的临床症状均有改善。
皮肤感染
有224位患者为难治性伤口感染，包括难治性细菌皮肤感染、烧伤感染、辐射伤感染、下肢静脉性溃疡。最常见的病原菌为金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、表皮葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌和鲍曼不动杆菌。经噬菌体局部和静脉注射治疗后，绝大部分案例无不良反应。1位患者静脉注射后出现低血压，但无需升压治疗，之后，心率、血压、体温、全细胞计数、肝功、代谢等均自主恢复。66%（76人/116人）的下肢静脉性溃疡、100%（3人/3人）的辐射伤感染、63%（46人/73人）的细菌性皮肤感染患者被完全治愈，100%（22人/22人）的慢性下肢静脉性溃疡、100%（3人/3人）的辐射伤感染、93%（68人/73人）的细菌性皮肤感染患者的细菌得以根除。
胃肠道感染
一项研究涉及一名由多重耐药鲍曼不动杆菌引起的坏死性胰腺炎患者。患者接受腹腔和静脉噬菌体治疗，并同时使用广谱抗生素，18周后治疗成功。
眼部感染
一项研究报告了一例由万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌引起的难治性感染性角膜炎患者，通过静脉注射和局部给药(滴眼液和鼻喷雾剂)进行噬菌体治疗。未使用抗生素。治疗后眼部症状稳定，培养呈阴性，感染得以成功治疗。随访6个月，无不良事件发生，无再次感染。
前景与限制
噬菌体疗法是治疗耐药菌感染的一种有希望的替代方法，随着噬菌体疗法在世界范围内受到越来越多的关注，新的研究也在稳步增加。尽管人们对噬菌体的兴趣日益浓厚，科学家和医生的共同努力也带来了越来越多的病例报告，但噬菌体治疗在临床实践中的更广泛应用仍未实现。这种缺乏实施的主要原因是仍然缺乏关于噬菌体治疗的可靠临床数据，这无法使伦理、保险和政府机构克服它们的固有观念。个性化的噬菌体疗法或使用靶向的（甚至是适应性的）噬菌体产品，包括与抗生素结合使用，可以更好地验证噬菌体安全性和有效性。将单个噬菌体混合在“鸡尾酒”中可以拓宽其活性范围，并可能提高通用噬菌体制备的成功率，因此也降低了工业合作伙伴参与生产过程的门槛。此外，在商业化噬菌体产品的开发生产中仍然有许多问题需要进一步的解决。
结论
噬菌体疗法可能对难治性细菌感染有益，这种治疗通常被认为是安全的，通过不同的给药途径，不良事件发生率低。尽管噬菌体疗法似乎是对抗难治疗性感染和抗生素耐药性的一种有希望的策略，但迫切需要高质量的临床试验来提高我们对这种治疗的长期结果的认可。
注：本文原载于“上海噬菌体与耐药研究所”微信公众号，作者：刘建方。
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