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【噬纪家园】创噬纪入选上海市高新技术企业；一种感知甲基化碎片激增的新型防御体系；首个噬菌体PBPK模型；专家共议噬菌体监管难题
日期：2026-08-17
01 行业进展
喜讯｜创噬纪入选上海市2025年
拟认定高新技术企业名单
创噬纪（上海）生物技术有限公司成功入选上海市2025年度第一批拟认定高新技术企业名单，体现其在自主研发、核心技术与成果转化方面的综合实力。公司承担国家重点研发计划“前沿生物技术”重点专项，曾获评生物医药领跑者100“成长之星”、上海市最具投资潜力50佳创业企业等荣誉。创噬纪专注于耐药细菌感染领域，布局天然与合成噬菌体创新药、医疗技术和定制化服务，并与多家三甲医院共建实验室及开展临床合作，持续推动噬菌体技术的转化与应用。
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喜讯 | 创噬纪成功入选上海市2025年拟认定高新技术企业名单！
创噬纪携手两大临床中心共建噬菌体
转化平台
推动成人与儿童耐药感染治疗升级
创噬纪（上海）生物技术有限公司近日在噬菌体治疗转化领域取得重要进展，先后与复旦大学附属儿科医院、复旦大学附属浦东医院共建两大“噬菌体治疗技术转化联合实验室”，面向成人与儿童两类人群开展耐药细菌感染的技术研发与临床转化。
在浦东医院，联合实验室由朱同玉教授、李济宇教授等专家领衔，聚焦噬菌体治疗技术的标准化建设与临床应用推进，为耐药菌感染提供新的技术路径。在复旦儿科，双方共建的儿童噬菌体联合实验室将聚焦难治性儿童细菌感染的临床研究与产品化开发。根据现场总结，团队已完成十余例患儿治疗探索，细菌清除率超过 70%，涵盖肺克、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌等多类耐药病原体，为临床带来新的治疗选择。
通过与两大权威临床中心深度协作，创噬纪正加速构建从基础研究到临床转化的噬菌体创新体系，推动我国在成人和儿童耐药感染领域形成具有代表性的转化示范平台。
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Excelsior Sciences 获9500万美元
助力药业回流美国
美国初创企业 Excelsior Sciences 宣布已完成9500万美元融资，用于在美国本土生产药物原料和小分子药物 (包括抗菌药物)—— 这是一场医药供应链“回流 (reshoring)” 的关键布局。
该公司计划通过自动化与现代化生产能力，减少对海外原料和合同制造 (CMO) 的依赖。其发起人表示，此举有助于强化本地医药供应链安全，并提升对关键药物 (尤其是对抗耐药菌感染的抗菌药) 的自主保障。此次融资不仅反映出资本对医药回流趋势的信心，也预示着未来可能加快新抗菌药物及其他关键药物在美国国内的生产速度。
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https://www.wsj.com/articles/excelsior-sciences-gets-95-million-for-drug-reshoring-push-50b9bcc5?
印度抗感染新药获重大突破
印度Wockhardt公司的新型抗生素 Zaynich 已获美国 FDA 受理新药申请(NDA)。这是首次有印度公司以新化学实体（NCE）进入美国的新药审查流程。
Zaynich 由第四代头孢菌素“头孢吡肟”(Cefepime) 与新型β-内酰胺增强剂“齐德巴坦”(Zidebactam) 组成，用于对抗多重耐药的革兰氏阴性菌。公司披露其Ⅲ期关键试验的临床治愈率超过97%，被列为“突破性”候选药物，并获 FDA 的“快速通道”（Fast Track）资格。该进展被视为印度抗菌药物创新史上的重要里程碑。
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02 科研进展
No.1 Nature
Vishva M. Dixit/Isabella Rauch 团队
致病菌以双重干扰机制绕过肠道上皮防线
近日，来自Genentech公司的Vishva M. Dixit团队，与俄勒冈健康与科学大学Isabella Rauch实验室等合作，揭示了肠致病性大肠杆菌利用HECT样E3连接酶NleL实现“免疫逃逸双保险”的机制。研究发现，NleL精确靶向两条上皮防御关键通路：其一，通过对caspase-4/5/11（非经典炎症小体关键蛋白，CARD结构域）进行K48泛素化并促其蛋白酶体降解，从而阻断脂多糖LPS感知与GSDMD介导的细胞焦亡(pyroptosis)；其二，通过识别并降解ROCK1/2（Rho-associated kinase 1/2，主要通过ROCK2的PH结构域）削弱肌球蛋白轻链MLC2的磷酸化，抑制感染上皮细胞的主动挤出(extrusion)。
在肠上皮类器官与Caco-2实验中，ΔnleL菌株诱导更强烈的MLC2磷酸化与细胞挤出；在小鼠体内，ΔnleL菌株在结肠定植显著下降，而在Rock1/2缺失小鼠中这一差异完全消失，证明ROCK是NleL的核心作用靶点。本研究系统揭示NleL通过“抑焦亡+防挤出”双重机制帮助细菌在肠道建立稳固感染。
DOI: 10.1038/s41586-025-09645-0
相关阅读：Nature | 肠致病菌的免疫逃逸‘双保险’策略：抑制细胞焦亡并阻断上皮细胞挤出
No.2 Nat Commun
Kyung Moon 等
跨大西洋机构共议噬菌体临床与监管难题
近日，来自NIH、EMA、FDA、HC等跨大西洋抗微生物耐药工作组（TATFAR）成员机构发布重要观点文章，明确噬菌体治疗在标准化成药与个体化配制两条路线中的关键障碍。
文章指出，比利时magistral路径可为无药可治患者快速提供个体化噬菌体，但因生产不在GMP体系内、制剂成分随病例变化，难形成可用于审批的可重复证据。相对地，美国ARLG开展的标准化静脉噬菌体鸡尾酒WRAIR-PAM-CF1随机试验虽具严谨设计，但现实中受到入组门槛高、规模化生产厂商缺乏及噬菌体敏感性检测流程复杂等限制。文章特别强调水产领域的成功案例：挪威三文鱼养殖在疫苗接种前通过向水体中加入针对Yersinia ruckeri的噬菌体。由于此类应用作用对象是“水体”，而非鱼体本身，被归入生物防治产品，在监管上避开了兽药噬菌体的高门槛，也展示了噬菌体在特定生态场景下的可行性。
TATFAR最终将各国共性瓶颈总结为五类：研发工具缺失、GMP成本高、临床试验执行困难、监管框架难容个体化产品、商业模式缺乏。作者呼吁建立国家级噬菌体库、统一phagogram（噬菌体敏感性测试）并推动跨部门协作，为未来噬菌体的标准化与规模化奠定基础。
创噬纪吴楠楠评审了该篇论文并给与高度评价：该文产自2023年末的TATFAR多边会议，又更新了截至2025年3月的新进展，集合了美国、欧盟、英国、加拿大、挪威、荷兰等国药审机构专家的观点和路径指引，为噬菌体治疗审批和临床试验设计提供了参考。
DOI:10.1038/s41467-025-64608-3
No.3 Mol Cell
陈实/王连荣团队
细菌Ppl系统依赖双信号精准启动抗噬菌体免疫机制
近日，来自深圳市第二人民医院的陈实团队和深圳儿童医院的王连荣团队发现，单蛋白防御模块Ppl需要同时感知病毒内切酶产生的3′-羟基DNA突出端和宿主细胞内NTP下降两种信号，才能启动流产感染(Abortive Infection, Abi)防御。研究显示，在大肠杆菌中表达Ppl可显著抵御包括λ、T1、T3、T4、T6、T7在内的多种噬菌体，表现为细胞存活率上升与噬菌体扩增受阻；但在高MOI感染下防御效果减弱，提示其为精细调控的免疫机制。
体外酶学实验表明，Ppl的N端PHP结构域具3′-5′ ssDNA外切酶活性，且仅切割带3′-羟基突出端的底物；相关金属配位残基(D10、H12、H14、H48)为酶活性所必需。噬菌体进化实验鉴定T7的gp5.3为Ppl激活所需的病毒因子，其编码的内切酶可在宿主DNA上产生Ppl特异识别的3′突出端。
进一步研究发现，Ppl的C端NTPase结构域在NTP充足时可抑制PHP外切酶活性，而噬菌体感染会迅速消耗细胞NTP，从而解除抑制。UPLC-MS监测证实感染后NTP水平显著下降，与Ppl激活时间高度一致。由此形成“DNA损伤＋NTP耗竭”的双保险机制，既确保防御精准触发，也避免对宿主的误伤。
doi: 10.1016/j.molcel.2025.11.011.
相关阅读：Molecular cell |双保险机制让细菌更安全——陈实/王连荣团队发现Ppl蛋白感知病毒酶和NTP下降协同调控免疫
No.4 bioRxiv
Rotem Sorek 团队
一种可感知甲基化碎片激增的新型细菌防御体系
近日，来自以色列魏茨曼科学研究所的Rotem Sorek团队报道了一类全新的细菌防御系统Metis，揭示细菌如何在噬菌体拆解宿主DNA的绝境中，通过自毁阻断病毒扩散。研究发现，烈性噬菌体感染会迅速降解宿主基因组，导致带有甲基化标记的核苷酸片段m6dAMP在细胞内暴涨超过100倍。Metis系统正是通过感知这些“瓦砾信号”启动防御。
Metis由两类核心组分构成：MisB作为清理工，可在平时迅速移除零星DNA碎片以避免误触发；当病毒大规模拆解宿主DNA时，I型Metis中的MisA会被激活并急速水解NAD+(nicotinamide adenine dinucleotide)，使细胞立即失能；II型Metis中的MisC则在细胞膜上打孔，破坏膜完整性。两种机制最终均通过加速宿主死亡，从源头阻断病毒利用宿主资源进行复制。
值得注意的是，研究发现即便病毒通过突变减少DNA拆解以逃避Metis，也会因此丧失关键原料，显著降低扩增能力。该工作揭示了细菌利用“损伤感知”触发不可被轻易规避的防御策略，为理解古老免疫系统和设计新型抗病毒手段提供了重要启发。
doi: https://doi.org/10.1101/2025.11.05.686725
相关阅读：BioRxiv重磅：Sorek团队最新发现：细菌防御竟然不靠“抓坏人”，而是靠“验尸”？
No.5 Cell Host Microbe
Cody G. Cole 团队
产兰硫肽细菌在抗生素后主导肠道并放大感染风险
近日，来自芝加哥大学的Coler团队发现，能够产生兰硫肽(lantibiotic)的肠道细菌会在抗生素治疗后获得明显优势，并干扰肠道微生物群的恢复(microbiome resilience)。在人类样本中，研究者观察到同一种细菌里携带lanA基因的菌株更容易保留下来。lanA编码兰硫肽前体肽，其产物具有强效抑菌能力，可杀伤对兰硫肽敏感的竞争菌，因此携带lanA的菌株在抗生素扰动后更容易占据生态位。对1,015条lantibiotic核心序列(core lantibiotic sequences)的分析也支持这一优势模式。
在小鼠模型中，产兰硫肽菌Blautia pseudococcoides SCSK(BpSCSK)显著阻断多类共生菌重新定植，并抑制关键代谢物恢复；对照菌株BpKH6不具此特性。更为关键的是，携带BpSCSK的小鼠在停用抗生素后仍更容易被克雷伯菌和艰难梭菌感染，显示微生物群失衡显著削弱宿主的“定植抵抗力”(colonization resistance)。研究提示，产兰硫肽细菌并非在任何情况下有益，其在抗生素后的强竞争性反而会放大肠道的感染风险。
DOI: 10.1016/j.chom.2025.11.007
No.6 PNAS
冯友军 团队
耐药菌存在生物素合成新机制或成为潜在抗毒力靶点
近日，来自浙江大学医学院的冯友军团队报道，在临床多重耐药的伊丽莎白菌属中发现一种全新的生物素合成途径BioE-BioL。研究者在分析涵盖2034属、共8890株细菌的基因组后发现，该类耐药菌虽缺乏已知的三条庚二酸生成路径，却能完成生物素从头合成。基因敲除实验显示，ΔbioE突变株呈生物素营养缺陷型，重新导入bioE即可恢复生长，证明BioE为新途径起点酶。
结构与生化研究表明，BioE为铁蛋白样双铁加氧酶FDO(ferritin-like diiron oxygenase)，可在氧气参与下裂解长链脂酰-CoA/ACP，在C7–C8键生成生物素前体庚二酸单酰-CoA/ACP，并释放Cn-7脂肪酸，相关产物已通过HPLC、GC/MS和MALDI-TOF确认。功能分析显示，ΔbioE菌株的生物膜形成与细胞内存活能力显著下降，并在小鼠体内表现为致死率和器官菌载量大幅降低。由于宿主无BioE同源蛋白，该途径具备良好安全性，可作为抗毒力策略的新靶点，并有望与喹诺酮类抗生素联合提高耐药菌感染的治疗效果。
doi: 10.1073/pnas.2501226122.
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No.7 Antimicrob Agents Chemother
Echterhof M.等
首个跨物种PBPK模型解析噬菌体体内全身分布特征
近日，来自Helmholtz Centre for Infection Research的Echterhof M.团队利用放射性标记技术系统解析了三株铜绿假单胞菌噬菌体Luz24、PAML-31-1与OMKO1在小鼠体内的分布规律，并首次建立了可跨物种转换的生理学基础药代动力学模型(PBPK,physiologically based pharmacokinetic model)。研究采用125I-Sulfo-SHPP标记后静脉给药，系统定量多个器官的时间-放射性变化，结果显示三株噬菌体在血液中快速下降，并在肝脾呈现显著暴露。此外，值得注意的是，三株噬菌体均在给药后1–4h内于胃腔中检测到明显放射性，构成其体内分布的重要特征。尽管三株噬菌体在形态与大小上存在差异，但整体体内分布模式高度一致。基于全组织数据建立的PBPK模型成功复现关键器官分布，揭示噬菌体在体内的清除主要受肝脾吞噬与胃肠排泄共同驱动，为噬菌体治疗长期缺乏的临床剂量设计与给药策略提供了核心动力学基础。
DOI:10.1128/aac.01506-25
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