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噬菌体治疗的开拓者——Félix d'Herelle
日期：2022-11-30
导读
1917年9月10日，44岁的费利克斯·德赫雷尔在声望卓著的《法国科学院通报》上发表了一篇短文，在文中他描述了一种新的微生物——细菌的“专性胞内寄生虫”，也就是后来他重新命名的噬菌体（bacteriophage）。这一发现让这位高中辍学、自学成才的微生物学家一举成名，也让他站在关于噬菌体属性及连带争议的风口浪尖。德赫雷尔具有鲜明的个性，他的科研足迹遍布欧、美、亚等大洲的许多国家。但德赫雷尔并未系统的接受过医学教育，一直徘徊在“非主流科学家“行列，虽也获得过荣誉博士学位和讲席讲授的职位，但从未融入主流的科学界，反而与同时代的科研大牛针锋相对。由于德赫雷尔在噬菌体发现、应用及在分子生物学的贡献，他被多次提名诺贝尔奖候选人，但一生都未获得诺奖，也未得到主流科学界的认可。1949年，德赫雷尔因胰腺癌在巴黎去世。100年后，让我们再次回望这位想用直觉去改变世界的梦想家。
个人生平
费利克斯·德赫雷尔（Félix d’Herelle）出生于1873年4月25日，身世特殊。在他本人的回忆录《微生物学家流浪记》中，他隐约透漏其父亲出生在加拿大。据推测可能是魁北克省政治领袖亨利爵士派系的一员，与法国贵族圈也有联系。他的母亲是一位荷兰房地产经理的女儿，比父亲小30岁，似乎并非原配，父亲在其6岁时就去世了。在德赫雷尔的回忆录、护照和战时身份证等官方政府文件中，他的出生地填的是魁北克的蒙特利尔。不过Alain Dublancet发现了他在巴黎的出生证明，证明中他随母亲的姓。
德赫雷尔的母亲似乎比较富裕，在他16岁那年夏天，母亲给了他1000法郎（当时相当于一个法国临时工的年薪），用于骑着自行车去法国和比利时乡村旅行。17岁完成中学学业后，母亲又给了他3000法郎去南美洲旅行。此后，德赫雷尔便没有再接受系统的科学教育。
在土耳其旅行中，德赫雷尔结识了他的妻子玛丽·凯尔(Marie Caire)，1893年7月，20岁的德赫雷尔与15岁的玛丽在伊斯坦布尔奉子成婚。此后德赫雷尔参加法军，但4年的兵役仅过了1年，他便厌倦了当兵的生活，他的服役记录显示他在1894年11月出逃。
1897年，24岁的德赫雷尔回到加拿大，决定在魁北克建立一个实验室，独自开始研究。正是魁北克省领袖亨利爵士为年轻的德赫雷尔提供了这个做微生物学家的职业机会。那时加拿大枫糖浆供过于求，魁北克省政府委托德赫雷尔研究枫糖浆发酵成“威士忌”并销往美国的可行性。
1899年，26岁的德赫雷尔和弟弟在蒙特利尔郊区的朗格伊尔买下一块地，建造“Herelle巧克力工厂”。第二年，巧克力工厂投资失败，德赫雷尔陷入经济困境，加上第二个女儿出生。他四处寻找工作，最终接受了危地马拉政府的合同，受雇为危地马拉市医院的细菌学家，在这里，德赫雷尔既研究咖啡植株的局部真菌感染，还探索如何用香蕉酿酒。
为了继续在发酵方面的工作，德赫雷尔搬到墨西哥，到1909年36岁时，他发明了用剑麻（墨西哥本土植物，种植用于生产纤维）生产烈酒的方法。德赫雷尔最初对剑麻酒精发酵的兴趣也给了他研究昆虫疾病的机会。他发现一种昆虫细菌病原体可能是控制蝗虫的一个关键靶点。此后德赫雷尔被墨西哥政府送往巴黎巴斯德所进修微生物学。1911年，38岁的德赫雷尔携全家正式搬到巴黎，在巴斯德所的一个实验室做不拿薪水的助手。在这里，他研究这种能导致一些昆虫发生肠炎的细菌，在研究中偶尔会观察到培养板上出现透明的斑点，使一向善于观察的德赫雷尔把他的动物流行病理论扩展到细菌中的“寄生虫”。也为其发现噬菌体奠定基础。
1917年，正值第一次世界大战，法国一个骑兵中队饱受痢疾影响，德赫雷尔研究痢疾杆菌时又发现了透明空斑的现象，偶然中他将空斑中的滤液与细菌培养液混合，发现痢疾杆菌很快被清除。44岁的德赫雷尔将这一结果发表在声望卓著的《法国科学院通报》（Comptes Rendus Academie des Sciences）上（图1），在文中他描述的细菌的“专性胞内寄生虫”，就是后来他本人命名的噬菌体。
1919年春，德赫雷尔从鸡粪中分离出噬菌体，成功治疗了一种鸡伤寒病。在动物实验上的成功激励他尝试人体治疗。1919年8月，他用噬菌体疗法治愈了首例患者，据说，德赫雷尔和巴黎内克尔儿童医院的合作者们先喝了噬菌体制剂以证安全，再对患痢疾的儿童进行治疗，疗效非常明显。
接下来的数十年，德赫雷尔开创了噬菌体治疗，这一疗法的成功从其在世界范围内的短暂流行可见一斑，噬菌体在巴西、美国、埃及、塞内加尔、印度、英国、意大利和希腊等国用于治疗痢疾、伤寒、鼠疫等疾病。苏联红军也曾在芬兰战役中使用噬菌体治疗。
1933年，德赫雷尔在巴黎创建了噬菌体实验室，以开发和生产治疗用噬菌体。1934年到1936年间，德赫雷尔受邀在前苏联的基辅、哈尔科夫和第比利斯创建了3个噬菌体实验室。二战期间，德国军队也使用噬菌体治疗，据传言德军专门攻占格鲁吉亚以获得德赫雷尔参与创建的噬菌体研究中心的噬菌体产品。1917年至1956年间，在科学期刊上有800篇关于噬菌体治疗应用的论文。德赫雷尔本人也前往包括印度、印度尼西亚和苏联开展噬菌体治疗，噬菌体治疗和预防感染病上也取得了一定的进展，但这一疗法很快搁浅。1937年，德赫雷尔的战友和迷弟、苏联格鲁吉亚第比利斯Eliava噬菌体研究所的创始人Eliava George被斯大林政府处以死刑，罪名是为法国从事间谍活动，破坏疫苗、用噬菌体在饮用水中投毒。德赫雷尔被迫回到法国，此后一直在巴黎从事研究，直到1949年因胰腺癌落寞去世。
德赫雷尔去世十多年后，他的名字出现在诺贝尔基金会公布的提名名单上，但他最终也未获得本该属于他的一个诺贝尔奖。
学术论战
德赫雷尔并非科班出身，也未获得过像样的科研资助，但他有自己独到的观点。他认为噬菌体，而非免疫（如吞噬细胞和抗体）是细菌性疾病康复与否的决定因素。这与免疫学奠基人梅奇尼科夫（Ilya Ilyich Mechnikov，1908年诺贝尔奖获得者）、埃尔利希 (Paul Ehrlich，1908年诺贝尔奖获得者）和博尔代（Jules Bordet，1919年诺贝尔奖获得者）的观点相左，惹怒了当时的免疫学界和基于经典免疫学理论生产各种疗法和预防疗法的医药界（包括德赫雷尔所在的巴斯德所）。
其中，以布鲁塞尔巴斯德所所长博尔代为代表的“比利时小组“对德赫雷尔关于噬菌体病毒属性观点的反对最为激烈。“比利时小组“认为”噬菌体“是细菌自身产生的酶，噬菌体杀菌是细菌代谢异常导致的这种酶在细菌间传播的遗传病（”比利时小组“研究的可能是溶源性噬菌体而非裂解性噬菌体）。噬菌体的另一位发现者，英国微生物学家、伦敦布朗学院院长托特（Frederick Twort，比德赫雷尔早2年发表噬菌体的溶菌作用的观察结果）也遭躺枪，由于托特倾向于噬菌体的酶属性，而被“比利时小组“划为战友，认为德赫雷尔将噬菌体的发现归功于自己”残酷而恶毒“。德赫雷尔也给予反击，他认为噬菌体是一种病毒的证据归纳为：它具有微粒的性质，它能穿透陶瓷过滤器；它可以无限地增殖，即使经过无数次的稀释，它仍能保持对细菌的感染能力。这场争论持续到1939年，透射电子显微镜发明8年之后，鲁斯卡（Helmut Ruska）第一次观察到噬菌体，也是人类第一次观察到病毒。
据德赫雷尔自述，除了与博尔代等人的论战，他与时任巴黎巴斯德研究所副所长卡尔梅特（Albert Calmette，卡介苗发明人之一）的关系也不融洽。德赫雷尔认为由于他坚持卡尔梅特研制的结核杆菌卡介苗无效且危险，卡尔梅特可能心存怨恨并排挤他，导致他在1921年离开巴斯德研究所。尽管德赫雷尔在巴斯德所关于噬菌体、虫灾控制和分子生物学技术的研究成果颇丰，但他从未在巴斯德所获得过职务和奖励，他与巴斯德所的关系也映射了他与当时整个科学界的关系。此后他移居苏联可能部分原因也是躲避与西方科学团体的论战。
许多科学社会学的研究表明，对一个知识体系的接受程度取决于科学家的可信度、说服力及其个人的科学、社会和文化背景。一种理论成为科学真理或一种技术被认为有效，还需获得科学界其他成员的认可。而德赫雷尔张扬的个性和更倾向于敌意而不是说服的科学风格使他在科学界内外树敌，他对那些不同意他观点的人也缺乏耐心。不难推测，他的个性、风格和方法影响了他在科学界的地位，并最终也影响了他开创的噬菌体疗法的命运。此外，外部因素也起到很大作用。包括竞争因素：1928年亚历山大弗莱明发现的青霉素在40年代实现工业量产，逐渐取代了窄谱杀菌的噬菌体疗法；政治因素：第二次世界大战后，“德赫雷尔疗法”成为“斯大林疗法”，噬菌体治疗只在东欧国家继续进行，成为东西方国家分歧的意识形态象征。
德赫雷尔一生以路易斯·巴斯德为偶像，其个人成长经历与巴斯德也颇为相似，但性格迥异。假如德赫雷尔具备巴斯德的一些人格特质和科学风格，噬菌体疗法在历史时期的前景会不会更好？
后记
“在我看来，寻找微生物是在标准化世界中的最后一次冒险：作为一个微生物学家，我以巴斯德为偶像。也许曾经我对自己暗示，他（巴斯德）的经历和环境磨练出的心理在他研究微生物的思路上发挥了作用，因此我也应该走同样的道路。他（巴斯德）从化学开始，然后研究发酵，然后研究昆虫疾病，然后研究脊椎动物疾病，最后研究到人类疾病。正如我的作品所展示的，我也沿着这条道路走了50年。虽然由于环境的影响，我绕道研究了一种植物（咖啡）的真菌疾病，但我认为这也是获得巴氏精神的好方法。”
——二战期间德赫雷尔在法国维希狱中所著《经验的价值：关于实验主义》（La valeur de l'expérience: essai de l'expérimentalisme，1946年完稿，未出版）
延伸阅读：
[1] Summers WC. Félix Hubert d'Herelle (1873-1949): History of a scientific mind. Bacteriophage. 2017 Jan 4;6(4):e1270090. doi: 10.1080/21597081.2016.1270090.
[2] Fruciano DE, Bourne S. Phage as an antimicrobial agent: d'Herelle's heretical theories and their role in the decline of phage prophylaxis in the West. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2007 Jan;18(1):19-26. doi: 10.1155/2007/976850.
注：本文原载于“上海噬菌体与耐药研究所”微信公众号，作者：吴楠楠。
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