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【噬纪家园】“细菌黄金搭档”清零肿瘤；蛋白倍速播放，7天进化出超级耐药酶；“超级酸奶菌”对噬菌体几乎免疫；噬菌体逼出屎肠球菌弱点
日期：2025-08-12
01 行业进展
iNtRON IMPA™噬菌体技术同时
靶向致病菌与中和毒素
近日，iNtRON Biotechnology, Inc. 宣布，其自主开发的噬菌体工程技术 IMPA™(Intelligent Modular Phage Assembly) 已在结直肠癌模型中应用成功。该技术将负载可中和致癌毒素 colibactin 的“弹头”装载于噬菌体衣壳，经实验证明能够同时消灭携带 pks⁺ E. coli 的细菌并降解其分泌的毒素，实现“双重靶向治疗”。此外，iNtRON 已就该候选物提交美国专利申请，并完成了相关概念验证研究（Proof-of-Concept, PoC）。
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美国知名护肤品突发召回！
检出可致命细菌污染
近日，来自 DermaRite Industries, LLC 的公告称，公司主动发起全国范围召回，涉及其旗下品牌 DermaKleen、Dermasarra、KleenFoam 和 PeriGiene 的部分批次产品，原因是在这些产品中检测出伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia) 污染。该菌群可能导致严重甚至危及生命的感染，尤其对免疫受损者危害极大，而健康者有轻微皮肤破损时也可能引发局部感染，严重者可能引发败血症。目前尚无不良事件报告。DermaRite 建议经销商和用户立即检查库存，销毁受影响批次产品，并设置客服电话及联系方式供消费者咨询。
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02 科研进展
No.1 Science
Christian S Diercks 等
进化系统T7-ORACLE实现蛋白加速进化
近日，来自斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute)的Peter G. Schultz团队推出T7-ORACLE(T7 orthogonal replisome-assisted continuous laboratory evolution)系统，在大肠杆菌(E. coli)内针对目标DNA实现连续超突变，突变率高达1.73×10⁻⁵ substitutions per base，比宿主基因组高约10⁵倍且无显著离靶效应。其核心是将T7噬菌体复制蛋白分装于质粒，仅复制带T7起点(T7 origin)的“正交质粒”，避免破坏宿主基因组。
在实验证明中，团队将TEM-1 β-lactamase置于正交质粒，在含多种头孢菌素的培养基中连续传代，仅6天即获得临床级别超耐药突变体，酶活性提升最高5000倍，并重现经典耐药突变组合（如G238S+E104K）及发现新组合。相比传统体外-体内循环进化，T7-ORACLE可在宿主内持续、快速、定向积累突变，规模可并行数百路线，且宿主基因组安全。该技术为工业酶优化、模拟耐药进化路径及药物研发提供了高效、低成本的新工具（β-lactamase：β-内酰胺酶）。
doi: 10.1126/science.adp9583.
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No.2 Nat Biomed Eng.
Seigo Iwata 等
细菌组合在免疫缺陷肿瘤模型中实现完全缓解
近日，来自第一三共的研究团队与日本高校联合构建了一种由变形杆菌（A-gyo）与紫色非硫光合细菌（UN-gyo）按3:97比例组成的肿瘤常驻菌群（AUN），在多种小鼠及人源免疫缺陷肿瘤模型中实现100%完全缓解（complete response, CR），且全程无系统性毒性或细胞因子风暴。AUN可在肿瘤内特异性增殖并形成生物膜，通过诱导血小板聚集、纤维蛋白沉积和血栓形成导致血管塌陷，大范围切断肿瘤供血并引发坏死。机制研究显示，注射后A-gyo比例可由初始3%升至约99%，触发溶瘤毒素释放及铁元素耗竭（iron deprivation），协同破坏肿瘤细胞结构与代谢。在治疗策略上，“低剂量+高剂量”双注方案有效消除高剂量毒性并显著延长生存期，优于单剂量模式。本研究首次在免疫缺陷背景下揭示了无需免疫细胞参与即可清除肿瘤的天然菌群协同机制，为免疫受损患者提供了跨物种、靶向性高、安全可控的全新癌症治疗范式。
doi: 10.1038/s41551-025-01459-9
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No.3 mSphere.
Anusha Marepalli 等
大肠杆菌Rac前噬菌体KilR蛋白可同时抑制细胞分裂与延长
近日，来自印度的研究团队发现，大肠杆菌Rac前噬菌体中的一种蛋白——KilR，可以同时阻断细菌分裂和延伸。细菌分裂需要FtsZ蛋白(filamenting temperature-sensitive mutant Z)形成Z环(Z-ring)；细胞延伸依赖MreB蛋白(actin-like protein MreB)维持形状。KilR一方面直接结合FtsZ，阻止Z环生成；另一方面破坏MreB的丝状结构，让细菌无法伸长。结果是，细胞变形、拉长，最终停止分裂。
在体外实验中，KilR抑制FtsZ聚合的效果很强，并且呈剂量依赖性(dose-dependent)—低浓度就能显著减缓细胞周期。显微镜观察显示，表达KilR的细胞在短时间内出现严重形态异常。这一发现说明，前噬菌体可以用单一蛋白质同时瘫痪两套关键的细胞骨架系统。该机制为开发新型抗菌药物提供了新的潜在靶点。
doi: 10.1128/msphere.01029-24.
No.4 bioRxiv
Breck A. Duerkop 团队
sagA突变削弱屎肠球菌细胞壁，头孢敏感性最高提升128倍
近日，来自美国科罗拉多大学安舒茨医学院的Breck A. Duerkop团队发现，耐噬菌体的屎肠球 在获得抵抗能力的同时，会因sagA基因突变丧失细胞壁水解酶功能，从而引发显著的细胞包膜缺陷，并对β-内酰胺类抗生素尤其是头孢菌素 高度敏感。研究显示，典型突变株81R6对头孢曲松 和头孢吡肟的最小抑菌浓度 (MIC) 分别下降32倍与128倍，同时对多种代际头孢及氨苄西林、美罗培南 敏感性增加。该突变导致细胞壁完整性下降、渗透性升高，荧光标记实验显示青霉素结合蛋白 (Penicillin-Binding Proteins, PBPs) 在细胞外周弥散分布，细胞分裂隔膜异常，并伴随膜起泡和“小细胞”生成。进一步观察发现，野生型噬菌体9181优先结合在活跃肽聚糖 (PG) 合成的细胞极和分裂隔膜，而sagA突变株的受体位置紊乱，使噬菌体聚集于非产生活性的膜区域。该研究揭示了噬菌体耐受的代价可直接削弱细菌的先天头孢菌素耐药性，提示通过噬菌体选择压力诱导此类突变，联合头孢菌素可成为应对多重耐药屎肠球菌的新策略。
doi: 10.1101/2025.07.21.665895.
No.5 Nat Commun.
Sylvain Moineau 团队
多防御系统协同显著增强嗜热链球菌抗噬菌体能力
近日，来自加拿大拉瓦尔大学(Université Laval)的Sylvain Moineau团队针对嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)抗噬菌体能力不足的问题，系统剖析了263株菌的“防御组”(defensome)，在核心CRISPR-Cas与限制-修饰（Restriction-Modification, RM）系统之外，鉴定出21种附加防御系统，其中13种首次在该物种中确认。研究团队将18种系统分别导入宿主，并与16株乳制品相关噬菌体对抗，结果显示17种可显著抑制病毒复制，最强可降低近7 log单位（约千万倍）。Gabija、Dodola、Hachiman、Thoeris等系统表现出跨属广谱保护，AbiH与Borvo-like则精准针对Vansinderenvirus属。进一步将Hachiman与II型RM组合为防御岛并整合进工业菌株原位，既能在牛奶环境中维持高强度抗性，又不影响发酵性能。更重要的是，当这些系统与CRISPR免疫协同(pyramiding strategy)时，对带抗CRISPR蛋白(Anti-CRISPR, ACR)的噬菌体也能显著增强防御。本研究为乳品工业构建多层次、稳定的抗噬菌体发酵菌株提供了新策略，有望显著减少生产损失。
doi: 10.1038/s41467-025-62408-3
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