尿路感染如何进行噬菌体治疗？
Date：2023-02-21
复杂性尿路感染 是指泌尿系统存在形态或功能异常（如梗阻、结石等）或有伴发病（如糖尿病、肿瘤等）等情况时，反复或持续发作的尿路感染。复杂性尿路感染绝大多数为细菌感染导致，不但严重影响患者生活质量，还可能危及肾脏和膀胱功能。因此，对于复杂性尿路感染的治疗，必须明确泌尿系解剖或功能异常的原因，给予纠正；同时明确感染的病原菌，及时给予有效的抗病原菌药物控制感染。不过，随着细菌耐药问题的日益严重，传统抗生素治疗在对抗耐药细菌感染上常常捉襟见肘，噬菌体替代或补充抗生素的疗法逐渐再次流行。目前，噬菌体在治疗临床上复杂性尿路感染扮演什么角色呢？下文中，我们通过一个临床病例来分享一下我们的噬菌体治疗经验。
韩先生几年前患淋巴瘤，经历多疗程化疗后，身体状况每况愈下，疾病也造成中枢神经系统的损伤，引起排尿困难，需要留置导尿管。近半年来，韩先生感觉膀胱区疼痛，伴有发热，体温最高达39℃，导尿管流出脓性、出血性尿液，辗转多家医院诊治，疗效均不明显。
根据韩先生的病史，初步推断为复杂性尿路感染。为了验证这一推断并明确病因，我们首先进行尿液一般细菌培养、并对检出细菌进行抗生素药敏试验；同时进行泌尿系影像学检查。尿培养检出耐碳青酶烯类药物的铜绿假单胞菌；CT显示膀胱内多发性结石存在，膀胱壁广泛性炎症改变。因此，“尿路感染”诊断和病因明确。
考虑到韩先感染的铜绿假单胞菌为超级（耐药）细菌，入院前高级别抗生素治疗并未能清除尿路感染症状，且其本人有较强的噬菌体治疗意向。在对韩先生进行充分的知情同意后，我们对其尿液中检出的铜绿假单胞菌筛选裂解性噬菌体制备成“鸡尾酒”制剂。通过膀胱灌注的定制化“鸡尾酒”噬菌体，合并静脉滴注抗生素。噬菌体治疗2天后，行膀胱镜下钬激光碎石清石术，术后继续接受噬菌体膀胱内灌注3天。结束5天总疗程后，韩先生尿路感染的临床症状明显改善，多次复查尿细菌培养显示病原菌消失，感染得以治愈。
如何应用噬菌体治疗复杂尿路感染？
根据人体解剖学特征，泌尿道是与外界相通的自然腔道，容易感染外来病原菌，不过也为噬菌体进入泌尿系统提供了便捷。因此，在治疗方法上，对于仅存在下尿路感染者，由外尿道口行膀胱灌注噬菌体制剂是有效方法；如果患者同时存在上尿路感染，就需要通过膀胱镜下逆行插管至肾盂进行取样确认病原体，也可通过逆行插管进行单次肾盂内灌注治疗；存在严重泌尿道梗阻者，也可以选择肾穿刺引流置管后，行肾盂顺行灌注。噬菌体进入人体后，会感染并杀死其到达部位的病原菌。不过，噬菌体本身并不具备游走性，所以噬菌体灌注需要确保到达感染灶且制剂量充足，以免出现噬菌体未到达的漏网之鱼。致病菌形成的感染灶和生物膜被噬菌体破坏清除后，原来感染附着的尿路上皮得以重新修复，恢复正常的粘膜屏障，机体也随之回复抵御细菌侵入的能力。
外科措施是治疗复杂性尿路感染的重要手段
即便控制了致病菌，如果没有及时解决患者泌尿道存在的结构或功能异常，对治愈复杂性尿路感染，还是一句空话。泌尿道结石影响正常排尿，容易造成尿路损伤，且结石表面以及长期留置的导尿管管壁容易附着细菌并形成生物膜，阻挡抗生素的杀菌作用。因此，只有清除膀胱结石，并通过排尿功能的训练与恢复，使患者拔除导尿管自行排尿，才有治愈其长期尿路感染的希望。此外，上文提到，由于噬菌体在局部内的移动性较差，膀胱灌注难以到达上尿路。所以，对于上尿路细菌感染，膀胱镜下置管、逆行灌注或肾造瘘手后顺行灌注噬菌体等外科辅助手段尤为重要。
噬菌体治疗的副作用和安全性？
我们都知道绝大多数抗生素是广谱抗生素，对细菌没有选择性，其优势是一种抗生素可以治疗多种细菌感染引起的疾病，但劣势是抗生素对抗致病菌的同时也会影响机体的正常菌群。人体肠道等部位的共生菌群及其稳定性对人体健康异常关键。因此，广谱抗生素的这种“滥杀无辜”的特征就会引起菌群失调，带来很多副作用如腹泻、恶心、反胃等。噬菌体作为细菌病毒，具有极强的病毒-宿主特异性，大多数噬菌体还具有很强的细菌种内特异性。因此，我们筛选的裂解性噬菌体只针对特定的致病菌菌株，对其他菌株、其他细菌并无杀菌作用。且由于噬菌体特异性感染原核细胞（细菌），并不能感染真核细胞（人体），所以说噬菌体治疗副作用小，安全性高。
就当前的理论研究水平，噬菌体治疗还存在着不确定性和局限性。细菌容易对噬菌体产生耐受性；治疗用噬菌体的最佳滴度、给药方式和治疗周期都没有固定的标准；感染者的感染部位、免疫水平和病原体类型也直接或间接影响噬菌体治疗的效果。因此，一方面，我们需要建立一个大体量的噬菌体库，以满足临床噬菌体筛选和治疗的需要；另一方面，我们仍需要继续摸索和探究噬菌体在人体中的药效学和药代动力学，以及噬菌体、病原菌与人体免疫的关系。
综上所述，噬菌体保护人类免受超级细菌感染的最后一道防线，值得我们去不断探索研究。
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